Właściwości farmakokinetyczne leku Asbima

Lek Asbima to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne: amlodypinę i walsartan, charakteryzujące się farmakokinetyką liniową. Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu krwi, co pozwala na precyzyjne dostosowanie dawkowania do potrzeb pacjenta.¹

Farmakokinetyka produktu złożonego

Po doustnym podaniu produktu Asbima, maksymalne stężenie substancji czynnych w osoczu osiągane jest w różnym czasie: dla walsartanu po około 3 godzinach, natomiast dla amlodypiny po 6-8 godzinach. Co istotne, szybkość i zakres wchłaniania składników produktu złożonego odpowiadają biodostępności tych substancji podawanych w postaci oddzielnych tabletek, co potwierdza brak istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy składnikami produktu.²

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypiny (jako monoterapii), maksymalne stężenie substancji w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach. Biodostępność całkowita amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co umożliwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w bardzo wysokim stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.⁴

Metabolizm amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji jest przekształcane w wątrobie do metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Ta informacja ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja amlodypiny

Proces eliminacji amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin. Tak długi okres półtrwania umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (steady-state) osiągane są po regularnym podawaniu przez 7-8 dni. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.⁶

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu (w monoterapii), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu, zmniejszając jego stężenie (mierzone jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po około 8 godzinach od podania, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów po posiłku, jak i na czczo. Należy podkreślić, że zmniejszeniu AUC nie towarzyszy klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Podobnie jak amlodypina, walsartan również w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm walsartanu

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – jedynie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest pozbawiony aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t1/2α <1 h) oraz dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t1/2ß około 9 h). Główną drogą wydalania walsartanu jest droga z kałem (około 83% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki). Substancja jest wydalana przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla pacjentów pediatrycznych (w wieku poniżej 18 lat) brak jest danych farmakokinetycznych dla leku Asbima, co ogranicza możliwość stosowania tego preparatu w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych:

• Dla amlodypiny – czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny jak u młodych pacjentów, jednak klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²
• Dla walsartanu – średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o 70% niż u młodych pacjentów.¹³

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, w przypadku zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. W przypadku walsartanu, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, również nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem substancji na organizm. Pozwala to na stosowanie leku Asbima u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bez konieczności modyfikacji dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Dla amlodypiny – dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne, jednak wiadomo, że klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%.¹⁵
• Dla walsartanu – u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych według wieku, płci i masy ciała.¹⁶

Z uwagi na znaczący wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę obu substancji czynnych, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku Asbima w tej grupie pacjentów.¹⁷