Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne produktu leczniczego Asbima dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania kombinacji amlodypiny i walsartanu oraz każdego z tych składników osobno. Dane te pochodzą z szeregu badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt i obejmują ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na rozród, potencjału genotoksycznego oraz karcynogennego.¹

Badania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan

W badaniach przedklinicznych dotyczących kombinacji amlodypiny i walsartanu zaobserwowano kilka istotnych działań niepożądanych o potencjalnym znaczeniu klinicznym. W przewodzie pokarmowym szczurów stwierdzono zmiany zapalne warstwy gruczołowej żołądka u samców przy narażeniu około 1,9-krotnie większym dla walsartanu i 2,6-krotnie większym dla amlodypiny w stosunku do dawek klinicznych (160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny). Przy wyższych dawkach obserwowano owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka zarówno u samców, jak i u samic. Podobne zmiany odnotowano w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 8,5-11,0-krotnie wyższym od dawki klinicznej 160 mg.²

W nerkach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i nasilenie bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, występowanie wałeczków nerkowych, śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego oraz przerostu błony śluzowej tętniczek. Zmiany te wystąpiły przy narażeniu 8-13-krotnie wyższym dla walsartanu i 7-8-krotnie wyższym dla amlodypiny w stosunku do dawek klinicznych. Analogiczne zmiany stwierdzono również w grupie otrzymującej sam walsartan przy 8,5-11,0-krotnie wyższym narażeniu niż dawka kliniczna 160 mg.³

W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów, zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka i nie skostniałych paliczków kończyn przednich przy narażeniu około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) wyższym od dawek klinicznych. Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie samego walsartanu. Badania wykazały jedynie łagodne objawy toksyczności u matki (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych (NOAEL) wynosiła 3-krotność dawki klinicznej dla walsartanu i 4-krotność dla amlodypiny (na podstawie AUC).⁴

Dla poszczególnych składników produktu Asbima nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁶

W badaniach płodności u szczurów nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność zarówno u samców (podawanych przez 64 dni przed parowaniem), jak i u samic (podawanych przez 14 dni przed parowaniem). Jednak w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu oraz zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁷

Rakotwórczość i mutageneza

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazano potencjału rakotwórczego. Najwyższa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁸

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z amlodypiną zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Standardowe badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój nie wykazały szczególnego zagrożenia walsartanu dla ludzi.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach na szczurach stwierdzono, że dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielania małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego). Dawki te są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego wykazano, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz zmiany w hemodynamice nerek, w tym:

• nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
• rozrost kanalików nerkowych
• bazofilię u samców

Dawki te są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

U małp szerokonosych przy porównywalnych dawkach obserwowano podobne, choć bardziej nasilone zmiany, szczególnie w nerkach. Zmiany te rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹³

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie obserwowane zmiany zostały uznane za wynik farmakologicznego działania walsartanu, który powoduje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza u małp szerokonosych. Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany przy stosowaniu walsartanu najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku u ludzi.¹⁴

* Krotność dawki klinicznej wyrażona jako wielokrotność dawki terapeutycznej (160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny dla ludzi)