Właściwości farmakodynamiczne
Asbima 10 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Asbima

Produkt leczniczy Asbima należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na układ renina-angiotensyna; produkty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Jest to preparat zawierający dwie substancje czynne: amlodypinę oraz walsartan, które wykazują uzupełniający się mechanizm działania w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Synergistyczne działanie składników

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co oznacza, że połączenie tych substancji obniża ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii. Efekt hipotensyjny jest zależny od dawki i utrzymuje się przez pełne 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki preparatu złożonego.²

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Skuteczność terapeutyczna preparatu Asbima została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem ponad 1400 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg) wykazano istotną redukcję ciśnienia tętniczego. Z badań tych wykluczono pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego – osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów po przebytym zawale serca lub udarze mózgu w ciągu ostatniego roku.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponad 1 400 pacjentów z nadciśnieniem otrzymywało produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badania włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 3

Efektywność u pacjentów niereagujących na monoterapię

Szczególnie istotne dla praktyki klinicznej są wyniki badań prowadzonych u pacjentów, u których monoterapia nie zapewniała odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego:

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym substancją czynną, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg) u 75% pacjentów leczonych preparatem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg oraz u 62% pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg/160 mg. Wartości te były znacząco wyższe w porównaniu z 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg skutkowało dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami leczonymi samym walsartanem.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej 4

Podobne wyniki uzyskano w badaniu oceniającym skuteczność preparatu złożonego u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych monoterapią amlodypiną. Normalizację ciśnienia tętniczego osiągnięto u 78% pacjentów leczonych preparatem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg w porównaniu z 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg prowadziło do dodatkowego obniżenia ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej 5

Skuteczność w ciężkim nadciśnieniu

Preparat złożony amlodypina/walsartan badano również u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg). W tym badaniu z udziałem 130 pacjentów (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), stosowanie preparatu w dawce 5 mg + 160 mg z późniejszym zwiększeniem do 10 mg + 160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg. Dla porównania, terapia lizynoprylem z hydrochlorotiazydem (10 mg + 12,5 mg zwiększone do 20 mg + 12,5 mg) skutkowała redukcją o 32/28 mmHg.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan badano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 6

Długotrwała skuteczność i bezpieczeństwo

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających wykazano, że działanie hipotensyjne preparatu złożonego amlodypina/walsartan utrzymuje się przez ponad rok. Co istotne, nagłe odstawienie preparatu nie wiązało się z szybkim wzrostem ciśnienia tętniczego (tzw. efektem z odbicia).⁷

Efektywność terapeutyczna preparatu Asbima nie zależy od wieku, płci, rasy ani współczynnika masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²), co potwierdza jego uniwersalność stosowania w różnych grupach pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wiek, płeć, rasa lub współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, 8

Należy zaznaczyć, że preparat złożony amlodypina/walsartan był badany wyłącznie w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Natomiast poszczególne składniki preparatu były przedmiotem badań w innych grupach pacjentów – walsartan u osób po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca, a amlodypina u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i potwierdzoną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Szczegółowa charakterystyka farmakodynamiczna składników

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, jeden ze składników produktu Asbima, jest antagonistą wapnia należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny. Jej głównym mechanizmem działania jest hamowanie przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁰

Przeciwnadciśnieniowy efekt amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i w konsekwencji obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Badania doświadczalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z receptorami dla pochodnych dihydropirydyny, jak i z miejscami wiązania dla pochodnych niedihydropirydynowych.¹¹

Proces kurczenia się mięśni, zarówno sercowego, jak i gładkich w naczyniach krwionośnych, jest zależny od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do wnętrza komórek przez specjalne kanały jonowe. Blokując te kanały, amlodypina hamuje ten proces, co prowadzi do rozkurczu naczyń.¹²

Amlodypina – efekty farmakodynamiczne

Podanie dawek terapeutycznych amlodypiny pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie prowadzi do istotnych zmian częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu.¹³

Efekt terapeutyczny amlodypiny wykazuje korelację z jej stężeniem w osoczu, zarówno u młodych pacjentów, jak i u osób w podeszłym wieku.¹⁴

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza nerkowy opór naczyniowy oraz zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny nerkowy przepływ osocza. Co istotne, te korzystne efekty nie są związane ze zmianami frakcji przesączania ani z występowaniem białkomoczu.¹⁵

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca, leczonych amlodypiną, zarówno w spoczynku jak i podczas wysiłku fizycznego (lub marszu), wykazały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na parametr dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe czy objętość wyrzutową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała negatywnego działania inotropowego (nie osłabiała kurczliwości mięśnia sercowego), nawet przy jednoczesnym stosowaniu z beta-adrenolitykami.¹⁶

Amlodypina nie wpływa na funkcję węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę stosowano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie odnotowano niepożądanych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.¹⁷

Wyniki badania ALLHAT

Istotne informacje o długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwie amlodypiny dostarczyło randomizowane, podwójnie zaślepione badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial). W badaniu tym porównywano nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę), jako leczenie pierwszego rzutu, z terapią diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁸

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), obniżone stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca w EKG lub echokardiografii (20,9%) lub czynne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 19}

Pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał serca nie zakończony zgonem. Nie wykazano istotnych różnic w zakresie tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (współczynnik ryzyka [RR] 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p=0,65). Natomiast wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Nie odnotowano jednak istotnych różnic w ogólnej śmiertelności między obiema grupami terapeutycznymi (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20).<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy składała się choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał serca nie zakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p20

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan, drugi ze składników produktu Asbima, jest doustnym, swoistym i silnym antagonistą receptora angiotensyny II (AT1). Działa wybiórczo na receptor podtypu AT1, który odpowiada za znane efekty angiotensyny II. Blokada receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2. Efekt ten może równoważyć działanie na receptor AT1.²¹

Istotną cechą walsartanu jest jego wysokie powinowactwo do receptora AT1, które jest około 20 000 razy większe niż do receptora AT2.²²

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje działania enzymu kininazy II (konwertazy angiotensyny), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz brak bezpośredniego oddziaływania na stężenie bradykininy i substancji P, ryzyko wystąpienia kaszlu, charakterystycznego dla inhibitorów ACE, jest znacznie mniejsze w przypadku antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE potwierdziły istotnie niższą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu z osobami otrzymującymi inhibitory ACE (7,9%, p<0,05). W badaniu u pacjentów z wywiadem suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych leczonych walsartanem i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 24

Walsartan nie łączy się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają istotną rolę w regulacji układu krążenia.²⁵

Walsartan – efekty farmakodynamiczne

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.²⁶

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki walsartanu, u większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane w czasie 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego stosowania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi, niezależnie od dawki, jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.²⁷

Podobnie jak w przypadku amlodypiny, nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi niekorzystnymi skutkami klinicznymi.²⁸

Informacje na temat podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Wyniki badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa takiego połączenia. W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.³⁰

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.³¹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³²

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu były częstsze w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również częstość występowania innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), była wyższa w grupie aliskirenu.³³