Właściwości farmakodynamiczne
Aripiprazole Medical Valley 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol, substancja czynna produktu leczniczego Aripiprazole Medical Valley, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpsychotyczne” i oznaczonej kodem ATC: N05AX12. Mechanizm działania tego leku ma istotne znaczenie w kontekście jego zastosowania klinicznego w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika ze skojarzonego działania na receptory neuronalne. Lek wykazuje częściowe działanie agonistyczne w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a, a jednocześnie działanie antagonistyczne w stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a. Ten unikalny profil farmakologiczny został potwierdzony w badaniach na zwierzęcych modelach zaburzeń psychicznych – antagonistyczne właściwości leku wykazano na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne potwierdzono na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W warunkach laboratoryjnych (in vitro) arypiprazol charakteryzuje się silnym powinowactwem do następujących receptorów:

• dopaminowych D2 i D3
• serotoninowych 5HT1a i 5HT2a

Lek wykazuje również umiarkowane powinowactwo do receptorów:

• dopaminowych D4
• serotoninowych 5HT2c i 5HT7
• adrenergicznych alfa-1
• histaminowych H1

Ponadto arypiprazol wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, ale nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż dopaminowe i serotoninowe mogą wyjaśniać niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Schizofrenia u pacjentów dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii potwierdzono w trzech krótkoterminowych badaniach (trwających od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, przeprowadzonych wśród 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych (zarówno pozytywnych, jak i negatywnych) w porównaniu z placebo.⁵

Arypiprazol wykazuje również skuteczność w długoterminowym leczeniu podtrzymującym. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol, po 52 tygodniach terapii stwierdzono podobny odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na lek w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Warto podkreślić, że badanie ukończyła znacząco większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Dodatkowo, wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

Szczególnie istotne dane dotyczące stosowania arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby uzyskano w 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią. Wykazano, że arypiprazol skutecznie zmniejsza częstość nawrotów (34% w grupie leczonych arypiprazolem wobec 57% w grupie otrzymującej placebo).⁷

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym olanzapiną, przeprowadzonym z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, oceniano przyrost masy ciała jako główny punkt końcowy. Istotnie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę doświadczył przyrostu masy ciała o ≥ 7% w stosunku do wartości wyjściowej (13% vs 33%).⁸

W zakresie parametrów lipidowych, zbiorcza analiza wyników kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu frakcji HDL i LDL.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena stężenia prolaktyny podczas wszystkich badań klinicznych arypiprazolu (n= 28 242) wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia tego objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁰

Warto również odnotować, że częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy) u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego objawu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹¹

Skuteczność kliniczna w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Epizody maniakalne u pacjentów dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w badaniach krótkoterminowych. W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały zarówno pacjentów z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy i bez tego typu przebiegu choroby.¹²

Wyniki długoterminowych badań klinicznych również potwierdzają skuteczność arypiprazolu. W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz substancjami aktywnymi u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a efekt leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Ponadto, arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol w 12. tygodniu badania.¹³

Arypiprazol wykazał również skuteczność jako terapia dodana (augmentacja) u pacjentów z częściową odpowiedzią na monoterapię litem lub walproinianem. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym niż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.¹⁴

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Arypiprazol wykazał również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotowi manii. Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁵

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, wykazano, że terapia skojarzona z arypiprazolem była skuteczniejsza niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko nawrotu o 46% (współczynnik ryzyka 0,54). Szczególnie wyraźną redukcję ryzyka, o 65%, obserwowano w zapobieganiu nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

W powyższej tabeli przedstawiono współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapii skojarzonych stosowanych w badaniu.¹⁷

Skuteczność kliniczna w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 nastolatków (w wieku 13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹⁸

Efekt terapeutyczny utrzymywał się również podczas kontynuacji leczenia, co potwierdzono w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej. Dodatkowo, w długoterminowym badaniu z randomizacją (trwającym 60-89 tygodni), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, u młodzieży ze schizofrenią (n = 146, wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).¹⁹

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 wśród uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 wśród uczestników w wieku 15-17 lat. Należy jednak podkreślić, że ocena szacunkowa w młodszej grupie wiekowej nie była wystarczająco precyzyjna ze względu na małą liczebność tej podgrupy (arypiprazol, n = 29; placebo, n = 12). Natomiast w podgrupie starszych pacjentów (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wyniki były statystycznie istotne, co pozwoliło jednoznacznie potwierdzić skuteczność leku w tej grupie wiekowej.²⁰

Epizody maniakalne u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz mieli wyjściowo wynik ≥ 20 w skali manii według Younga (Y-MRS).²¹

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w odniesieniu do zmiany wyniku w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu badania. Warto podkreślić, że u pacjentów ze współistniejącym ADHD (n=139) przewaga nad placebo była bardziej wyraźna niż u pacjentów bez ADHD.²²

Profil bezpieczeństwa arypiprazolu w tej grupie pacjentów charakteryzował się występowaniem następujących zdarzeń niepożądanych: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowm okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²³

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Badania obejmowały pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W pierwszym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), w drugim – stałą dawkę (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub
15 mg/dobę).²⁴

W obu badaniach kontrolowanych placebo arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.²⁵

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała oraz zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W zebranych badaniach częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% i 86,6%. W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.<sup data-drug="Aripiprazole Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (26

W długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo, prowadzonym wśród pacjentów po 13-26-tygodniowej stabilizacji arypiprazolem (w dawkach od 2 mg do 15 mg na dobę), wykazano skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu badania wynosiły 35% dla grupy otrzymującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.²⁷

Podczas badania zaobserwowano średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynoszący 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) stwierdzono dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.²⁸

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 99 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 44 pacjentów otrzymujących placebo (wiek 7-17 lat). Pacjentów przydzielono do grup otrzymujących stałą dawkę zależną od masy ciała w zakresie od 5 mg do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg. Wyjściowo pacjenci uzyskali średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Zaobserwowano istotną poprawę w zakresie wyniku TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 8. tygodnia leczenia, która wynosiła 13,35 punktów w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 punktów w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy o 7,09 punktów w grupie placebo.²⁹

2. W 10-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w Korei Południowej, obejmującym 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 pacjentów otrzymujących placebo (wiek 6-18 lat). Pacjenci otrzymywali zmienne dawki od 2 mg do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg. Wyjściowo uzyskali średni wynik 29 punktów na skali TTS-YGTSS. W grupie arypiprazolu obserwowano poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 punktów na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 10. tygodnia, w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.³⁰

Należy jednak podkreślić, że w obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia uzyskanych wyników, biorąc pod uwagę stosunek działania terapeutycznego do efektu placebo oraz wpływ na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Dodatkowo brakuje danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³¹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³²