Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripiprazole Medical Valley 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripiprazole Medical Valley

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Warto zauważyć, że istotne działania toksyczne obserwowano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacząco przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność związana z nadnerczami

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza u szczurów. Efekt ten obejmował gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Obserwacje te dotyczyły szczurów, którym podawano arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) w stanie stacjonarnym przy tych dawkach przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej.²

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tej dawce przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Istotnym jest fakt, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecane dawki terapeutyczne.³

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach stwierdzono występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Obserwacje te dotyczyły małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc. do 125 mg/kg mc. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przy tych dawkach była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁴

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Wartość ta jest znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro, co sugeruje niskie ryzyko podobnych efektów u ludzi.⁵

Toksykologia u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co ważne, nie stwierdzono dowodów wskazujących na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych zwierząt.⁶

Genotoksyczność

Arypiprazol został poddany kompleksowym standardowym badaniom genotoksyczności. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leku.⁷

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że arypiprazol nie zaburzał płodności. Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:⁸

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Podobne działania u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój potomstwa, co wskazuje na powiązanie toksyczności matczynej z efektami rozwojowymi.⁹