Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa arypiprazolu

Produkt leczniczy Apra-swift zawierający substancję czynną arypiprazol został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Przeprowadzone badania niekliniczne, w tym badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie w przypadkach, gdy stosowane dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Sugeruje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.² Do najważniejszych obserwacji toksykologicznych należą:

1. Toksyczny wpływ na nadnercza – u szczurów zaobserwowano zależne od dawki zmiany w nadnerczach, obejmujące gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten występował po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg m.c. na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

2. Zwiększona częstość występowania nowotworów nadnerczy – u samic szczurów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 60 mg/kg m.c. na dobę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴

3. Kamica żółciowa – u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki arypiprazolu od 25 do 125 mg/kg m.c. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m² p.c.⁵

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁶

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z wykorzystaniem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych zwierząt.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wykazały, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że arypiprazol nie zaburzał płodności.⁹ Jednak zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Podobne efekty u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji w kontekście jej zastosowania klinicznego. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa terapii z użyciem produktu leczniczego Apra-swift. Najistotniejsze działania niepożądane obserwowane w badaniach przedklinicznych dotyczyły nadnerczy, układu żółciowego oraz potencjalnego wpływu na rozwój płodu przy wysokich dawkach. Dane te mają istotne znaczenie dla właściwego stosowania leku w praktyce klinicznej, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, takich jak kobiety w ciąży.¹¹