Właściwości farmakodynamiczne leku Apra-swift

Arypiprazol, substancja czynna leku Apra-swift, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, sklasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I przypisuje się jego unikalnemu profilowi działania receptorowego. Substancja wykazuje częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1a, przy jednoczesnym działaniu antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5HT2a. Ten podwójny profil działania został potwierdzony na modelach zwierzęcych – antagonistyczne właściwości wykazano na modelach hiperaktywności dopaminergicznej, a działanie agonistyczne na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.²

W warunkach laboratoryjnych (in vitro) arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a³
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1⁴
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny⁵
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych⁶

Interakcje arypiprazolu z receptorami innymi niż dopaminowe i serotoninowe mogą tłumaczyć niektóre dodatkowe kliniczne właściwości tego leku.⁷

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci

Schizofrenia

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u pacjentów dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo trwających 4-6 tygodni. Badania objęły 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁹

Lek wykazuje zdolność do utrzymywania poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u tych dorosłych pacjentów, którzy wstępnie dobrze zareagowali na terapię. W badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, po 52 tygodniach leczenia, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na lek był zbliżony w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył pełne badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu do grupy leczonej haloperydolem (30%).¹⁰

Wtórne parametry skuteczności, oceniane za pomocą skali PANSS oraz skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.¹¹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, stwierdzono znacznie mniejszą częstość nawrotów w grupie leczonej arypiprazolem (34%) w porównaniu do grupy placebo (57%).¹²

Wpływ na masę ciała

Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z kontrolą olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w wielu krajach, wzięło udział 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Głównym celem badania była ocena przyrostu masy ciała. W grupie leczonej arypiprazolem znacząco mniej pacjentów (13%, n=18) wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec wartości wyjściowej (przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie ciała około 80,5 kg) w porównaniu do grupy leczonej olanzapiną (33%, n=45).¹³

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.¹⁴

Wpływ na stężenie prolaktyny

Stężenia prolaktyny oceniano podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawek arypiprazolu (n=28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni.¹⁵

Częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny) w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia tego objawu u pacjentów otrzymujących arypiprazol wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania 194 dni.¹⁶

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w szeregu badań klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym wykazały, że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiej zmiany fazy.¹⁷
• W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹⁸
• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi, wykazały że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a efekt leczenia był porównywalny z litem lub haloperydolem w 12. tygodniu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁹
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie, zastosowanie arypiprazolu jako terapii dodatkowej wykazało większą skuteczność w zapobieganiu objawom maniakalnym niż monoterapia litem lub walproinianem.²⁰

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej została potwierdzona w:

• 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu. Lek był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, ale nie wykazał przewagi w zapobieganiu nawrotowi depresji.²¹
• 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas stosowania arypiprazolu (w dawce 10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem. Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (zmniejszenie ryzyka o 46%, współczynnik ryzyka 0,54) i nawrotom manii (zmniejszenie ryzyka o 65%, współczynnik ryzyka 0,35), ale nie wykazała przewagi w zapobieganiu nawrotowi depresji.²²

W tym 52-tygodniowym badaniu, terapia skojarzona również wykazała przewagę wobec placebo w drugorzędowym punkcie oceny, jakim była skala ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) dotycząca nasilenia choroby (mania).²³

W tym badaniu pacjenci byli przydzielani przez badaczy do badania prowadzonego metodą próby otwartej z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 tygodni za pomocą skojarzenia arypiprazolu i tego samego stabilizatora nastroju. Pacjenci stabilni byli losowo przydzielani do kontynuowania tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby.²⁴

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatorów nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% dla grupy arypiprazol + lit, 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, 45% dla grupy placebo + lit oraz 19% dla grupy placebo + walproinian.²⁵

Populacja dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które objęło 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.²⁶

Analizy podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całej badanej populacji, wykazały utrzymywanie się działania leku w czasie 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej.²⁷

Długoterminową skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u młodzieży oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, trwającym 60-89 tygodni. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁸

W analizach podgrup współczynnik ryzyka wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat i 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Jednak wnioski odnośnie skuteczności można wyciągnąć jedynie dla grupy starszych uczestników, ze względu na mniejszą liczebność i brak precyzji oceny w grupie młodszej (arypiprazol, n=29; placebo, n=12; 95% przedział ufności: 0,151-1,628).²⁹

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez nich, oraz wyjściowo mieli wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS).³⁰

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).³¹

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany całkowitego wyniku w skali Y-MRS w 4. i 12. tygodniu badania. W dalszych analizach przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo.³²

Profil bezpieczeństwa w tym badaniu wykazał, że do najczęstszych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem u pacjentów otrzymujących arypiprazol w dawce 30 mg należały:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)³³
• Senność (27,3%)³⁴
• Ból głowy (23,2%)³⁵
• Nudności (14,1%)³⁶

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.³⁷

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (w jednym ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, w drugim ze stałą dawką 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym.³⁸

Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększając do 5 mg/dobę, a następnie zwiększając w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.³⁹

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednak nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji.⁴⁰

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.⁴¹

Częstość występowania małego stężenia prolaktyny w zebranych badaniach wynosiła u dziewcząt (<3 ng/ml) 58,7% (27/46) i u chłopców (<2 ng/ml) 86,6% (258/298) leczonych arypiprazolem.⁴²

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.⁴³

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni.⁴⁴

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).⁴⁵

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.⁴⁶

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6%.⁴⁷

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a w dwóch badaniach:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44), z zastosowaniem stałej dawki zależnej od masy ciała w zakresie 5-20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Zaobserwowano poprawę mierzoną zmianą wyniku od wartości początkowej do pomiaru w 8. tygodniu, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do poprawy 7,09 u pacjentów otrzymujących placebo.⁴⁸
2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo przeprowadzone w Korei Południowej (arypiprazol: n=32, placebo: n=29), z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS w porównaniu do 9,62 w grupie placebo.⁴⁹

W obu tych krótkoterminowych badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę znaczący efekt placebo i niejasne skutki dla funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁵⁰

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁵¹