Właściwości farmakokinetyczne leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods

Produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods zawiera trzy substancje czynne, które charakteryzują się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji czynnych w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników leku oraz ich interakcji w produkcie złożonym.¹

Farmakokinetyka produktu złożonego

Po doustnym podaniu produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods zdrowym osobom dorosłym, maksymalne stężenia poszczególnych substancji czynnych w osoczu osiągane są w różnym czasie: amlodypina osiąga szczytowe stężenie po 6-8 godzinach, walsartan po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd najszybciej – po 2 godzinach. Co istotne, szybkość i intensywność wchłaniania wszystkich trzech składników z produktu złożonego są identyczne jak w przypadku podania tych substancji w postaci pojedynczych preparatów. Oznacza to, że nie występują znaczące interakcje między składnikami wpływające na ich biodostępność.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych osiąga maksymalne stężenie w osoczu po stosunkowo długim czasie – 6-12 godzinach. Biodostępność bezwzględna amlodypiny jest wysoka i wynosi od 64% do 80%. Ważną cechą tej substancji jest fakt, że spożywanie pokarmu nie wpływa na jej biodostępność, co zwiększa wygodę stosowania leku.³

Dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że niemal cała frakcja amlodypiny znajdująca się w krwiobiegu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieaktywnych metabolitów. Ta informacja jest istotna klinicznie, ponieważ wskazuje na możliwość kumulacji leku i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega w sposób dwufazowy, z charakterystycznym długim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin. Ta cecha farmakokinetyczna umożliwia dawkowanie leku raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia amlodypiny w osoczu jest osiągany po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. Wydalanie amlodypiny odbywa się głównie przez nerki – 10% w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu są osiągane stosunkowo szybko – po 2-4 godzinach. Biodostępność bezwzględna walsartanu wynosi średnio 23%, co jest wartością niższą niż w przypadku amlodypiny. Istotną cechą walsartanu jest fakt, że pokarm zmniejsza całkowitą ekspozycję organizmu na lek (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz obniża maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Warto podkreślić, że zmniejszenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Podobnie jak amlodypina, walsartan silnie wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁸

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie.⁹

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu, z krótkim okresem półtrwania w pierwszej fazie (t½α <1 h) i dłuższym w drugiej fazie (t½ß około 9 h). Eliminacja walsartanu zachodzi głównie przez przewód pokarmowy – około 83% dawki jest wydalane z kałem, a tylko około 13% z moczem, przeważnie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy stanowi 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku amlodypiny, wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu ma minimalne znaczenie kliniczne, co jest korzystne dla pacjentów. Biodostępność bezwzględna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd obecny w krążeniu wiąże się z białkami osocza w zakresie 40–70%, głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą tej substancji jest jej kumulacja w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność stężenia w osoczu.¹²

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd, w przeciwieństwie do amlodypiny, nie podlega istotnym procesom metabolicznym i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej.¹³

Eliminacja

Eliminacja hydrochlorotiazydu z osocza charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Przy regularnym dawkowaniu nie obserwuje się zmian właściwości farmakokinetycznych hydrochlorotiazydu, a podawanie raz na dobę prowadzi jedynie do minimalnej kumulacji leku. Proces wydalania zachodzi prawie wyłącznie przez nerki – ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje zarówno bierną filtrację, jak i czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku w populacji pediatrycznej (u osób poniżej 18 roku życia).¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka substancji czynnych wchodzących w skład produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods wykazuje pewne odrębności u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Amlodypina – Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, natomiast klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się. Prowadzi to do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶
• Walsartan – Średnie ogólnoustrojowe AUC walsartanu jest wyższe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami, co sugeruje konieczność zachowania ostrożności podczas zwiększania dawki u osób starszych.¹⁷
• Hydrochlorotiazyd – Dane wskazują na zmniejszony klirens układowy hydrochlorotiazydu u pacjentów w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie) w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁸

Mimo tych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych i osoby w podeszłym wieku, dlatego zalecane jest stosowanie zwykłego schematu dawkowania.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods przedstawia się następująco:

• Amlodypina – Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.²⁰
• Walsartan – Zgodnie z oczekiwaniami dla substancji, której klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie wykazano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitą ekspozycją organizmu na walsartan.²¹
• Hydrochlorotiazyd – W przypadku zaburzeń czynności nerek, średnie maksymalne stężenia i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie wartości AUC.²²

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową produktu leczniczego. Stosowanie produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie ze względu na znaczącą kumulację hydrochlorotiazydu.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowita ekspozycja organizmu na walsartan (mierzona wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większa niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na obecność walsartanu, produkt Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴