Właściwości farmakodynamiczne
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 5 mg + 160 mg + 25 mg

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Produkt Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co przekłada się na wyższą skuteczność terapeutyczną.¹

Amlodypina – mechanizm i działanie

Amlodypina, należąca do grupy antagonistów wapnia, hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.²

Badania wykazały, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśni zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek poprzez specjalne kanały jonowe. Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.³

Istotną cechą działania amlodypiny jest fakt, że obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń amin katecholowych w osoczu. Co ważne, stężenia leku w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.⁴

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkują zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.⁵

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową czynnością komór serca, leczonych amlodypiną, wykazały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. Amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazuje ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.⁶

Ważne jest, że amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych podczas stosowania amlodypiny w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dusznicą bolesną nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.⁷

Walsartan – mechanizm i działanie

Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na receptor AT₁, który jest odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II. Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.⁸

Charakterystyka farmakokinetyczna walsartanu wskazuje, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy określonej dawce jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni.⁹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm i działanie

Hydrochlorotiazyd, należący do grupy tiazydowych leków moczopędnych, działa głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.¹⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na hamowaniu transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl⁻, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu. Działanie pośrednie to efekt moczopędny, zmniejszający objętość osocza, co prowadzi do:

• zwiększenia aktywności reninowej osocza
• zwiększenia wydzielania aldosteronu
• zwiększenia wydalania potasu z moczem
• zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania skuteczności terapii trójskładnikowej

Produkt zawierający amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd był analizowany w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym. Badanie objęło 2271 pacjentów (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg). Pacjentom podawano produkt zawierający amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd w dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg lub terapie dwuskładnikowe: walsartan + hydrochlorotiazyd (320 mg + 25 mg), amlodypina + walsartan (10 mg + 320 mg) lub hydrochlorotiazyd + amlodypina (25 mg + 10 mg).¹²

Na początku badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki leków, które następnie stopniowo zwiększano, aby w tygodniu 2 uzyskać pełne dawki terapeutyczne. Po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano następujące średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi:¹³

Terapia trójskładnikowa skojarzona okazała się statystycznie znacząco bardziej skuteczna od każdej z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych w obniżaniu zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie ciśnienia w przypadku produktu trójskładnikowego było większe o:

• 7,6/5,0 mmHg w porównaniu do walsartanu z hydrochlorotiazydem
• 6,2/3,3 mmHg w porównaniu z amlodypiną z walsartanem
• 8,2/5,3 mmHg w porównaniu z amlodypiną z hydrochlorotiazydem

¹⁴

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu trójskładnikowego. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem trójskładnikowym (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p15

W podgrupie 283 pacjentów, w której przeprowadzono całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi, klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin obserwowano w trójskładnikowej terapii skojarzonej w porównaniu z terapiami dwuskładnikowymi.¹⁶

Badanie ALLHAT – skuteczność amlodypiny

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono porównanie nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z podawaniem diuretyku tiazydowego – chlortalidonu (12,5-25 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.¹⁷

Do badania zrandomizowano łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 18}

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.¹⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy grupami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p20

Nieczerniakowy nowotwór złośliwy skóry

Badania epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowego nowotworu złośliwego skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby).²¹

Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem, zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²²

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na hydrochlorotiazyd z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób z tej samej populacji, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do:

• OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg)
• OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)

²³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.²⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁵

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i leku z grupy ARB. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁶

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.²⁹