Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 5 mg + 160 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods opierają się na szeregu badań nieklinicznych przeprowadzonych zarówno dla poszczególnych substancji czynnych, jak i dla ich kombinacji. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego przed wprowadzeniem go do obrotu.¹

Badania skojarzenia składników produktu leczniczego

Badania niekliniczne przeprowadzone z wykorzystaniem kombinacji trzech substancji czynnych nie wykazały toksycznego działania ogólnoustrojowego ani toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby negatywnie wpływać na kliniczne zastosowanie produktu u ludzi. Przeprowadzono 13-tygodniowe badania na szczurach, którym podawano skojarzenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu.²

Zaobserwowane podczas terapii skojarzonej zmiany obejmowały:

• Zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Warto podkreślić, że wszystkie wymienione zmiany były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i uznaje się je za nasilenie typowych działań farmakologicznych poszczególnych składników.³

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego skojarzenia trzech substancji czynnych ze względu na brak dowodów wskazujących na jakiekolwiek interakcje między tymi długo stosowanymi substancjami. Natomiast każda z substancji czynnych (amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd) została indywidualnie przebadana pod kątem genotoksyczności i karcynogenności, a wyniki tych badań były negatywne.⁴

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały kilka istotnych efektów, w tym: opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).⁵

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała stanowi dawkę ośmiokrotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki 10 mg dla ludzi). W tym badaniu samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

⁷

Rakotwórczość i mutageneza

Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego amlodypiny. Największa badana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki 10 mg dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁸

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.⁹

Dane przedkliniczne dla walsartanu

Dane niekliniczne, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach na szczurach wykazano, że dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg/dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (w szczególności oddzielenie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Należy podkreślić, że dawka 600 mg/kg/dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹¹

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowały u szczurów:

• Obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek:
  • Erytrocyty
  • Hemoglobina
  • Hematokryt
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki od 200 do 600 mg/kg/dobę stosowane u szczurów są około 6-18 krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

Badania na małpach z gatunku marmozeta

U małp z gatunku marmozeta, którym podawano porównywalne dawki walsartanu, obserwowane zmiany były zbliżone do tych występujących u szczurów, jednak o większym nasileniu, szczególnie w nerkach. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło:

• Zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
• Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

U obu gatunków (szczurów i marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany wynikają z farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet.¹³

Warto podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹⁴