Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te obejmowały ocenę poszczególnych substancji czynnych (amlodypina, walsartan, hydrochlorotiazyd) stosowanych samodzielnie, a także ich kombinacji, co pozwoliło na kompleksową ocenę bezpieczeństwa tego trójskładnikowego preparatu.¹

Badania toksykologiczne trójskładnikowego preparatu

Przeprowadzono przedkliniczne badania bezpieczeństwa trwające do 13 tygodni na szczurach, którym podawano kombinację amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Leczenie skojarzone wywołało przewidywalne zmiany hematologiczne i biochemiczne, w tym:²

• Zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (obejmujące redukcję liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu i liczby retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany były całkowicie odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uznawane za nasilenie działań farmakologicznych poszczególnych składników leku.³

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem. Decyzja ta wynikała z braku dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna są stosowane w praktyce klinicznej. Należy podkreślić, że każdy z tych składników był indywidualnie badany pod kątem działania genotoksycznego i rakotwórczego, a wyniki tych badań były negatywne.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczny wpływ na płodność: Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁵

Zaburzenia płodności: Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg na dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tych badaniach samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu na szczurach, którym podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza: Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg na dobę, nie wykazały oznak działania rakotwórczego. Największa zastosowana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy i dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁸

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania walsartanu.¹⁰

Wpływ na rozwój płodu i potomstwa: U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg masy ciała na dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji, obserwowano niekorzystny wpływ na potomstwo, w tym:¹¹

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (dotyczyło oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego)

Zastosowane dawki (600 mg/kg masy ciała na dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe: W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowały u szczurów następujące zmiany:¹³

• Obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Zastosowane dawki (200 do 600 mg/kg masy ciała na dobę) były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

U marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, ale o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁵

W obu gatunkach (szczury i marmozetty) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie zaobserwowane zmiany uznano za skutek farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie silnie wyrażone u marmozet. Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach na zwierzętach prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹⁶