Właściwości farmakodynamiczne
Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów angiotensyny II w skojarzeniu z innymi substancjami (kod ATC: C09DX01). Jest to preparat złożony, zawierający trzy substancje czynne o różnych, ale uzupełniających się mechanizmach działania, stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania produktu złożonego

Produkt leczniczy zawiera trzy składniki aktywne, które wpływają na regulację ciśnienia tętniczego poprzez różne mechanizmy:²

• Amlodypina – antagonista wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny
• Walsartan – antagonista receptora angiotensyny II
• Hydrochlorotiazyd – tiazydowy lek moczopędny

Skojarzenie tych trzech substancji czynnych zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co pozwala na skuteczniejszą kontrolę ciśnienia tętniczego w porównaniu do terapii dwuskładnikowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu złożonego amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd została potwierdzona w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, w którym uczestniczyło 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego: 170/107 mmHg). W badaniu porównywano efektywność następujących schematów leczenia:⁴

• Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd (10 mg/320 mg/25 mg)
• Walsartan/hydrochlorotiazyd (320 mg/25 mg)
• Amlodypina/walsartan (10 mg/320 mg)
• Hydrochlorotiazyd/amlodypina (25 mg/10 mg)

Na początku badania pacjenci otrzymywali mniejsze dawki leków, które następnie stopniowo zwiększano tak, aby w 2. tygodniu badania osiągnąć pełne dawki terapeutyczne.⁵

Po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano następujące średnie spadki ciśnienia tętniczego (skurczowe/rozkurczowe):⁶

Terapia trójskładnikowa wykazała statystycznie istotną przewagę nad wszystkimi terapiami dwuskładnikowymi w obniżaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Różnice w obniżeniu ciśnienia skurczowego/rozkurczowego na korzyść terapii trójskładnikowej w porównaniu z poszczególnymi terapiami dwuskładnikowymi wynosiły:⁷

• o 7,6/5,0 mmHg więcej w porównaniu z walsartanem/hydrochlorotiazydem
• o 6,2/3,3 mmHg więcej w porównaniu z amlodypiną/walsartanem
• o 8,2/5,3 mmHg więcej w porównaniu z amlodypiną/hydrochlorotiazydem

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu trójskładnikowego osiągano po 2 tygodniach stosowania maksymalnych dawek. Kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) uzyskano u statystycznie większego odsetka pacjentów leczonych terapią trójskładnikową (71%) w porównaniu z pacjentami leczonymi którąkolwiek z terapii dwuskładnikowych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną/walsartanem/hydrochlorotiazydem (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p8

W podgrupie 283 pacjentów, u których wykonano całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego (ABPM), zaobserwowano klinicznie i statystycznie większy spadek ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu 24 godzin w przypadku stosowania terapii trójskładnikowej w porównaniu do wszystkich schematów dwuskładnikowych.⁹

Właściwości poszczególnych składników produktu

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny, który hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do wnętrza komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego naczyń i w konsekwencji do obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁰

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i miejscami wiązania pochodnych niedihydropirydynowych. Kurczliwość mięśni sercowych i mięśni gładkich naczyń jest bezpośrednio zależna od przemieszczania się jonów wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórek przez specjalne kanały jonowe.¹¹

Amlodypina po podaniu w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Długotrwałe podawanie leku nie wywołuje istotnych zmian w częstości pracy serca ani w stężeniu katecholamin w osoczu. Skuteczność leku jest skorelowana ze stężeniem w osoczu i obserwuje się ją zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku.¹²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie oporu naczyniowego w nerkach, zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez wpływu na frakcję filtracji czy występowanie białkomoczu.¹³

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca, leczonych amlodypiną, wykazały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na wartość dP/dt oraz na ciśnienie i objętość końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego (nie zmniejszała kurczliwości mięśnia sercowego), nawet gdy była podawana jednocześnie z beta-adrenolitykami.¹⁴

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była podawana łącznie z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano niekorzystnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.¹⁵

Amlodypina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano skuteczność nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) jako leczenia pierwszego rzutu z diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁶

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 17}

• przebyte zdarzenia sercowo-naczyniowe: zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem) lub inna udokumentowana choroba miażdżycowa naczyń (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca w badaniu EKG lub echokardiografii (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania obejmował chorobę niedokrwienną serca zakończoną zgonem lub zawał serca niepowodujący zgonu. Nie stwierdzono istotnych różnic między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlorotalidonie dla pierwszorzędowego punktu końcowego: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.¹⁸

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnych różnic między grupami pod względem śmiertelności całkowitej: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p19

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, wysoce selektywnym i silnym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II w układzie sercowo-naczyniowym.²⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podanie walsartanu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas regularnego stosowania maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego przy danej dawce jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.²¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne działają przede wszystkim w obrębie dystalnych nerkowych kanalików krętych. Wykazano obecność receptora o wysokim powinowactwie w korze nerki, który jest głównym miejscem wiązania tiazydowych leków moczopędnych i hamowania transportu NaCl w dystalnych kanalikach nerkowych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu transportera błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie przez konkurencję o miejsca wiążące jony Cl⁻, co wpływa na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów.²²

Bezpośrednie działanie tiazydów prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu. Działanie pośrednie obejmuje efekt moczopędny, prowadzący do zmniejszenia objętości osocza, co w konsekwencji powoduje:²³

• zwiększenie aktywności reninowej osocza
• zwiększenie wydzielania aldosteronu
• zwiększenie wydalania potasu z moczem
• zmniejszenie stężenia potasu w surowicy

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Badania epidemiologiczne wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań obserwacyjnych uczestniczyło 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), które porównano z odpowiednio dobraną grupą kontrolną liczącą 1 430 833 i 172 462 osób.²⁴

Stosowanie dużych dawek HCTZ (≥50 000 mg skumulowanej dawki) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem BCC (skorygowany współczynnik szans [OR] 1,29; 95% CI: 1,23-1,35) i SCC (skorygowany OR 3,98; 95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między dawką skumulowaną a odpowiedzią dla obu typów nowotworów.²⁵

W innym badaniu wykazano potencjalny związek między ekspozycją na HCTZ a rakiem złośliwym wargi (SCC). Porównano 633 przypadki raka wargi z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg).²⁶

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.²⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ONTARGET zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te są również istotne w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

W związku z tym nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również ciężkie działania niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek) były częściej zgłaszane w grupie leczonej aliskirenem.³²