Właściwości farmakokinetyczne
Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma zawierający trzy substancje czynne – amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd – charakteryzuje się farmakokinetyką liniową każdego ze składników. Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost ekspozycji na lek w organizmie.¹

Farmakologia gotowego produktu trójskładnikowego

Po doustnym podaniu produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma zdrowym dorosłym osobom, maksymalne stężenia poszczególnych składników w osoczu osiągane są w różnym czasie: amlodypina po 6-8 godzinach, walsartan po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd już po 2 godzinach. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, parametry wchłaniania (szybkość i intensywność) wszystkich trzech substancji czynnych z produktu złożonego są identyczne jak w przypadku podawania każdej z nich oddzielnie w monoterapii.²

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po stosunkowo długim czasie – 6-12 godzinach. Biodostępność bezwzględna tej substancji jest wysoka i wynosi 64-80%. Istotną cechą amlodypiny jest fakt, że przyjmowanie jej z pokarmem nie wpływa na jej biodostępność, co stanowi praktyczną zaletę w codziennej terapii.³

Dystrybucja: Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg, co wskazuje na znaczne przenikanie do tkanek. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 97,5%.⁴

Metabolizm: Amlodypina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, gdzie około 90% substancji przekształcane jest do metabolitów niewykazujących aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja: Proces eliminacji amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, a okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi od 30 do 50 godzin. Ta długotrwała eliminacja przekłada się na kumulację substancji w organizmie – stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są po 7-8 dniach regularnego podawania. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, przy czym 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów jest eliminowane z moczem.⁶

Walsartan – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są stosunkowo szybko, po 2-4 godzinach. Biodostępność bezwzględna wynosi średnio 23%. Obecność pokarmu w sposób istotny wpływa na farmakokinetykę walsartanu, zmniejszając całkowite pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak około 8 godzin po podaniu stężenia walsartanu w osoczu są zbliżone, niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany z posiłkiem czy na czczo. Pomimo zmniejszenia AUC nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, co umożliwia przyjmowanie walsartanu zarówno z posiłkiem, jak i bez.⁷

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie przenika intensywnie do tkanek. Walsartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm: Walsartan w niewielkim stopniu podlega procesom biotransformacji – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, lecz występuje on w niskich stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu) i nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z bardzo krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) i dłuższym w fazie eliminacji (t½ß około 9 h). Eliminacja odbywa się głównie z kałem (około 83% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki), w przeważającej części w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu określono na 6 godzin.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniową zależność między dawką a polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym jest stosunkowo wysoka i wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), przede wszystkim z albuminami. Charakterystyczną cechą tej substancji jest kumulacja w erytrocytach, gdzie stężenie jest około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.¹²

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd praktycznie nie podlega biotransformacji i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej.¹³

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd jest eliminowany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym średnio 6-15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian w jego właściwościach farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku w organizmie. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu opiera się na procesach biernej filtracji oraz czynnego wydzielania do kanalików nerkowych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych poniżej 18. roku życia.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. Zauważalną różnicą jest zmniejszenie klirensu amlodypiny u osób starszych, co skutkuje zwiększeniem pola pod krzywą (AUC) oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶

W przypadku walsartanu, średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o około 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami, dlatego przy zwiększaniu dawki zaleca się zachowanie ostrożności.¹⁷

Dostępne dane wskazują, że w przypadku hydrochlorotiazydu klirens układowy jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i u zdrowych osób, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁸

Pomimo opisanych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych i osoby w podeszłym wieku, w związku z czym zaleca się stosowanie standardowego schematu dawkowania.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.²⁰

Walsartan: Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm, co jest zgodne z charakterystyką farmakokinetyczną tej substancji, której klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego.²¹

Hydrochlorotiazyd: W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek stwierdzono 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek aż 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Ponadto w tej grupie pacjentów dochodzi do zwiększenia średnich szczytowych stężeń leku oraz zmniejszenia szybkości wydalania z moczem.²²

Z powyższych względów pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać standardową dawkę początkową produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie stosowanie tego produktu jest przeciwwskazane.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Amlodypina: Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) o około 40-60%.²⁴

Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.²⁵

Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶