Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amlessa

Lek Amlessa, zawierający substancje czynne peryndopryl i amlodypinę, został dokładnie przebadany pod kątem bezpieczeństwa w licznych badaniach przedklinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa obu składników aktywnych na podstawie wyników badań toksykologicznych, mutagennych oraz wpływu na reprodukcję.¹

Profil toksykologiczny peryndoprylu

W badaniach przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, w tym na szczurach i małpach, głównym organem docelowym okazała się nerka. Obserwowano w niej cechy uszkodzenia, które jednak miały charakter odwracalny. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego, ponieważ wskazuje na potencjalną zdolność organizmu do regeneracji po zaprzestaniu stosowania leku.²

Potencjał mutagenny peryndoprylu

Przeprowadzone badania zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego peryndoprylu. Oznacza to, że substancja ta nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego, co jest istotnym aspektem z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania.³

Wpływ peryndoprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, myszach, królikach i małpach. Wyniki nie wykazały potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samego peryndoprylu. Jednak należy zaznaczyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. W badaniach na gryzoniach i królikach zaobserwowano:⁴

• Zmiany morfologiczne w nerkach płodów
• Zwiększoną śmiertelność płodów
• Zwiększoną umieralność okołoporodową
• Zwiększoną umieralność poporodową

W kontekście płodności zwierząt, peryndopryl nie wykazywał negatywnego wpływu zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁵

Potencjał rakotwórczy peryndoprylu

Wykonane długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu tego leku.⁶

Rakotwórczość amlodypiny

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano amlodypinę w pokarmie w różnych stężeniach. Testowane dawki odpowiadały 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki badań nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny. Warto zauważyć, że największa dawka była:⁷

• Dla myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (na podstawie przeliczenia mg/m²)
• Dla szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów

Mutagenność amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne substancji.⁸

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania reprodukcyjne wykazały, że antagoniści wapnia, w tym amlodypina, mogą wykazywać u kilku gatunków zwierząt:⁹

• Działanie toksyczne na zarodek
• Działanie teratogenne, szczególnie w formie zniekształceń dystalnych części szkieletu

W odniesieniu do płodności, przeprowadzone badania na szczurach otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni i samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi) nie wykazały wpływu na płodność. Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości spermy
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Dodatkowe badania rozrodczości na szczurach i myszach wykazały, że stosowanie amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowało:¹¹

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszenie przeżywalności młodych

Należy podkreślić, że te efekty obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹²