Właściwości farmakodynamiczne leku Amlessa

Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Lek ten stanowi połączenie peryndoprylu oraz amlodypiny, substancji o komplementarnych mechanizmach działania w terapii nadciśnienia tętniczego i stabilnej choroby wieńcowej.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Konwertaza angiotensyny jest egzopeptydazą odpowiedzialną za dwa kluczowe procesy: konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji zwężającej naczynia krwionośne) oraz degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnego heptapeptydu. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny w osoczu poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego, a także zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.²

Dodatkowo, blokada ACE powoduje zwiększenie aktywności układów kalikreina-kinina (zarówno krążących, jak i miejscowych) oraz aktywację układu prostaglandyn. Mechanizm ten może przyczyniać się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE oraz być częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, jak na przykład kaszel.³

Istotną informacją jest fakt, że peryndopryl wykazuje aktywność farmakologiczną poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.⁴

Właściwości peryndoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia – od łagodnego, przez umiarkowane, do ciężkiego. Stosowanie tego leku prowadzi do obniżenia zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm hipotensyjnego działania peryndoprylu polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co skutkuje zwiększeniem obwodowego przepływu krwi bez wpływu na częstość akcji serca. Charakterystyczną cechą działania tego leku jest również zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy jednoczesnym zachowaniu zazwyczaj niezmienionego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR).⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się maksymalnym efektem występującym po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki, który utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Minimalny efekt terapeutyczny stanowi około 87-100% działania maksymalnego, co zapewnia stabilną kontrolę ciśnienia tętniczego w okresie między dawkami.⁷

Istotną cechą działania peryndoprylu jest szybki początek efektu hipotensyjnego. U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji (czyli zjawiska zmniejszania się efektu terapeutycznego mimo kontynuacji leczenia). Przerwanie leczenia nie prowadzi do efektu z odbicia, czyli nagłego wzrostu ciśnienia po odstawieniu leku.⁸

Dodatkową korzyścią stosowania peryndoprylu jest jego wpływ na zmniejszenie przerostu lewej komory serca oraz działanie naczynioochronne polegające na poprawie elastyczności dużych tętnic i zmniejszeniu współczynnika grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.⁹

Peryndopryl w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające 4 lata, w którym uczestniczyło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat.¹⁰

Populacja badana obejmowała pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca. Aż 90% uczestników badania przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii, która obejmowała leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów oraz beta-adrenolityki.¹¹

Główny punkt końcowy badania stanowił złożony parametr obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki wykazały, że stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9%, co przekłada się na względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6], p<0,001).<sup data-drug="Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p12

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano jeszcze wyraźniejsze korzyści – bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6], p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p13

Dane z badań klinicznych kombinacji inhibitorów ACE z innymi lekami

Istotne wnioski dla praktyki klinicznej przyniosły dwa duże randomizowane badania: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁶

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

W tym kontekście istotne są również wyniki badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.¹⁸

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, w grupie aliskirenu stwierdzono częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia, hamując napływ jonów wapnia do komórek mięśni serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu zwiotczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i obniżenia ciśnienia tętniczego.²⁰

Mechanizm przeciwdławicowego działania amlodypiny nie jest w pełni poznany, jednak obejmuje dwa główne efekty:²¹

1. Rozszerzanie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), przeciwko któremu musi pracować serce. Takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.²²
2. Rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie istotne u pacjentów z napadami dławicy typu Prinzmetala (naczynioskurczowa dławica piersiowa).²³

Właściwości amlodypiny w leczeniu nadciśnienia i choroby wieńcowej

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Dzięki temu możliwe jest wygodne dawkowanie raz na dobę, co sprzyja przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.²⁴

W leczeniu dławicy piersiowej amlodypina wykazuje kilka korzystnych efektów klinicznych:²⁵

• Wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego możliwego do wykonania przez pacjenta
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu dławicowego podczas wysiłku
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm w zapisie EKG (marker niedokrwienia)
• Zmniejsza częstość występowania napadów dławicowych
• Zmniejsza zużycie glicerolu triazotanu (nitrogliceryny) stosowanego doraźnie w przypadku bólu dławicowego

Istotną zaletą amlodypiny jest neutralność metaboliczna – lek nie powoduje niepożądanych działań metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu. Dlatego może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca czy dna moczanowa.²⁶

Badania kliniczne z udziałem amlodypiny

Skuteczność i bezpieczeństwo amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego potwierdzono w badaniu ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Celem tego badania było porównanie leczenia nowszym lekiem (amlodypiną lub inhibitorem ACE jako lekami pierwszego rzutu) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.²⁷

Wyniki badania wykazały, że nie było istotnych różnic w wpływie na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekami moczopędnymi. Oznacza to, że amlodypina jest równie skuteczna jak leki moczopędne tiazydowe w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²⁸

Amlodypina w populacji pediatrycznej

Skuteczność amlodypiny została również zbadana w populacji pediatrycznej. W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny skutecznie obniżały ciśnienie skurczowe, znacznie lepiej niż placebo. Nie stwierdzono natomiast istotnej statystycznie różnicy w efekcie hipotensyjnym między dwiema badanymi dawkami amlodypiny.²⁹

Należy jednak podkreślić, że dotychczas nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w okresie dorosłości.³⁰