Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlator 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lek Amlator zawiera dwie substancje czynne – atorwastatynę i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników, uzyskane w badaniach na modelach zwierzęcych oraz w badaniach in vitro, które pozwalają na pełniejszą ocenę profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego.¹

Atorwastatyna – badania mutagenności i klastogenności

W kompleksowych badaniach genotoksyczności atorwastatyna nie wykazała właściwości mutagennych ani klastogennych. Ocena obejmowała zestaw czterech różnych testów przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz jedną próbę in vivo, co pozwala na wiarygodną ocenę potencjału genotoksycznego substancji.²

Atorwastatyna – badania karcinogenności

Badania karcinogenności przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania rakotwórczego atorwastatyny. Natomiast u myszy otrzymujących duże dawki substancji, odpowiadające 6-11-krotnemu zwiększeniu wartości AUC₀₋₂₄ w porównaniu do ekspozycji obserwowanej u ludzi po zastosowaniu największych zalecanych dawek, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby. U samców myszy stwierdzono występowanie gruczolaka wątrobokomórkowego, natomiast u samic raka wątrobowokomórkowego.³

Atorwastatyna – wpływ na rozwój zarodka i płodu

Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów. W przypadku atorwastatyny nie zaobserwowano wpływu na płodność ani działania teratogennego u szczurów, królików i psów. Należy jednak podkreślić, że po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic, obserwowano szkodliwy wpływ na płody u szczurów i królików.⁴

U szczurów po zastosowaniu dużych dawek atorwastatyny u samic ciężarnych odnotowano zwolniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. Istotnym aspektem farmakokinetycznym jest fakt, że u szczurów stwierdzono przenikanie atorwastatyny przez łożysko. Ponadto badania wykazały, że u szczurów stężenie atorwastatyny w osoczu jest podobne do stężenia w mleku. Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych nie można jednak określić, czy atorwastatyna i jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.⁵

Amlodypina – wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne zmiany w przebiegu porodu i przeżywalności potomstwa. Obserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁶

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność, u szczurów otrzymujących dawkę do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada 8-krotnie większej dawce od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie stwierdzono zaburzeń płodności. Badania przeprowadzono podając samcom lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁷

W innym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano zmiany hormonalne i wpływ na jakość nasienia. Stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.⁸

Amlodypina – badania karcinogenności i mutagenności

Dwuletnie badania karcinogenności przeprowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego substancji. Największa zastosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów 2-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań genotoksycznych amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na zróżnicowany profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych wchodzących w skład leku Amlator. Atorwastatyna wykazuje potencjalny wpływ na rozwój płodu przy dawkach toksycznych dla matki oraz może przenikać przez łożysko. Amlodypina w bardzo wysokich dawkach może wpływać na rozród i powodować zmiany hormonalne u samców. Oba składniki nie wykazują jednak działania mutagennego, a ich potencjał karcinogenny jest ograniczony (w przypadku atorwastatyny obserwowany tylko u myszy przy wysokich dawkach). Interpretacja tych danych w kontekście klinicznym powinna uwzględniać znaczne różnice w dawkach stosowanych w badaniach przedklinicznych w porównaniu do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.¹¹