Właściwości farmakokinetyczne leku Amlator

Amlator to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: atorwastatynę i amlodypinę. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na ich działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych obu składników.¹

Farmakokinetyka atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga w czasie 1-2 godzin po podaniu. Biodostępność atorwastatyny w tabletkach powlekanych wynosi około 95%, w porównaniu do 99% biodostępności atorwastatyny podawanej w postaci roztworu. Całkowita biodostępność tej substancji jest jednak znacznie niższa i wynosi około 12%, co wiąże się z usuwaniem leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit oraz efektem pierwszego przejścia w wątrobie. Ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%.²

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Substancja ta charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ≥ 98%, co w istotny sposób wpływa na jej dostępność biologiczną.³

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Powstałe orto- i parahydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością wyjściowej cząsteczki atorwastatyny. Około 70% całkowitej aktywności hamującej ten enzym przypisuje się aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁴

Eliminacja

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie w wątrobie, choć może odbywać się również poza tym narządem. Eliminacja leku odbywa się przede wszystkim z żółcią, przy czym lek nie podlega w istotnym stopniu recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów.⁵

Warto podkreślić, że atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy.⁶

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych dobrze się wchłania. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie 64-80%. Istotne jest, że przyjmowanie posiłków nie wpływa na biodostępność tej substancji.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że substancja ta w około 97,5% wiąże się z białkami osocza.⁸

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny z osocza wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Substancja ta jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W przypadku atorwastatyny u osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia substancji czynnej i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodszych dorosłych. Mimo to działanie zmniejszające stężenie lipidów jest porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁰

W przypadku amlodypiny maksymalne stężenie w surowicy u osób w podeszłym wieku osiągane jest w takim samym czasie jak u pacjentów młodszych. Jednakże u osób starszych obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużeniem okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wraz z wiekiem wzrasta zarówno pole pod krzywą stężenia leku w czasie, jak i okres półtrwania eliminacji.¹¹

Dzieci i młodzież

W przypadku atorwastatyny przeprowadzono 8-tygodniowe badanie u dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 wg skali Tannera (n=15) i stadium ≥ 2 wg skali Tannera (n=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l. Pacjentom podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. W całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężeń cholesterolu LDL-C i całkowitego cholesterolu.¹²

Dla amlodypiny przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Badaną grupę stanowiło 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat, którzy otrzymywali dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg podawane raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat oraz młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h, a u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między pacjentami. Dane dla dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹³

Płeć

W przypadku atorwastatyny stężenia substancji czynnej i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i mężczyzn. U kobiet C_max jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o około 10% niższe. Różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie wpływają w istotny sposób na skuteczność działania atorwastatyny na gospodarkę lipidową pomiędzy obiema płciami.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku atorwastatyny u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia substancji czynnej i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Wartość C_max jest około 16 razy wyższa, a AUC około 11 razy wyższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.¹⁶

W przypadku amlodypiny dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia AUC o około 40-60%.¹⁷

Polimorfizm genu SLCO1B1

Wychwyt atorwastatyny (podobnie jak wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA) w hepatocytach zachodzi przy udziale transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób bez tej odmiany genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem możliwe jest również genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny w hepatocytach. Potencjalne konsekwencje tego zjawiska dla skuteczności leczenia nie są jeszcze w pełni poznane.¹⁸