Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina, substancja czynna produktu leczniczego Agen 5, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów wapnia, a dokładniej do selektywnych antagonistów wapnia o dominującym działaniu naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jest przedstawicielem pochodnych dihydropirydyny określanych jako powolne inhibitory kanału wapniowego. Mechanizm działania amlodypiny polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek błony mięśniowej naczyń.¹

Mechanizm działania hipotensyjnego

Efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przez amlodypinę wynika bezpośrednio z jej zdolności do redukcji napięcia mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę prowadzi do klinicznie istotnej redukcji ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymującej się przez pełny 24-godzinny okres. Ze względu na powolny początek działania leku, nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia.²

Działanie przeciwdławicowe

Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej podczas terapii amlodypiną nie został w pełni poznany, jednak opiera się on na dwóch podstawowych procesach:³

• Rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych – amlodypina zmniejsza opór obwodowy (obciążenie następcze), co przy niezmienionej częstości skurczów serca prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen i energię.⁴
• Rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych – działanie to dotyczy zarówno obszarów niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia, co prowadzi do zwiększonego zaopatrzenia mięśnia sercowego w tlen, szczególnie istotnego u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala).⁵

U pacjentów z dławicą piersiową amlodypina podawana raz na dobę wydłuża czas możliwego do wykonania wysiłku fizycznego, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Dodatkowo zmniejsza zarówno częstość napadów dławicowych, jak i potrzebę stosowania glicerolu triazotanu.⁶

Wpływ na metabolizm

Istotną cechą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne oraz profil lipidowy osocza. Dzięki temu może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z towarzyszącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca czy dna moczanowa.⁷

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność amlodypiny

Badanie CAMELOT – zastosowanie w chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została oceniona w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. W badaniu uczestniczyło 1997 pacjentów, którzy przez 2 lata otrzymywali jedną z trzech interwencji: amlodypinę w dawce 5-10 mg (663 pacjentów), enalapryl w dawce 10-20 mg (673 pacjentów) lub placebo (665 pacjentów). Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i aspirynę.⁸

Wyniki badania CAMELOT wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z istotnie rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej oraz mniejszą liczbą zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową w porównaniu do placebo.⁹

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny¹⁰

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej, przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV według klasyfikacji NYHA, wykazały, że amlodypina nie pogarsza stanu klinicznego tych pacjentów. Ocena obejmowała tolerancję wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz obserwację objawów klinicznych.¹¹

W badaniu PRAISE, kontrolowanym placebo, oceniano pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych standardowo digoksyną, lekami moczopędnymi oraz inhibitorami ACE. Wykazano, że dołączenie amlodypiny do terapii nie zwiększało ryzyka zgonu ani łącznego ryzyka zgonu i zachorowalności w tej populacji pacjentów.¹²

W kolejnym długoterminowym badaniu PRAISE-2, również kontrolowanym placebo, analizowano wpływ amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby. Pacjenci otrzymywali stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W badaniu tym amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale zaobserwowano większą częstość występowania obrzęku płuc w grupie otrzymującej amlodypinę.¹³

Badanie ALLHAT – prewencja zawałów mięśnia sercowego

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu porównanie nowych metod leczenia nadciśnienia tętniczego. Porównywano amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem pierwszego rzutu tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.¹⁴

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:¹⁵

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń (51,5% pacjentów)¹⁶
• Cukrzyca typu 2 (36,1% pacjentów)¹⁷
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6% pacjentów)<sup data-drug="Agen 5" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stężenie cholesterolu HDL 18
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9% pacjentów)¹⁹
• Palenie papierosów (21,9% pacjentów)²⁰

Pierwotnym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlorotalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).²¹

W zakresie wtórnego punktu końcowego zaobserwowano natomiast większą częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie odnotowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).<sup data-drug="Agen 5" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% względem 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p22

Stosowanie amlodypiny u dzieci

Skuteczność amlodypiny oceniano również w populacji pediatrycznej. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównano działanie dawek 2,5 mg i 5,0 mg amlodypiny z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny znacząco obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu do placebo, przy czym różnica w skuteczności pomiędzy dawkami 2,5 mg i 5,0 mg nie była istotna statystycznie.²³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój u dzieci. Nie ustalono również, czy leczenie amlodypiną w wieku dziecięcym przekłada się na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w późniejszym wieku dorosłym.²⁴