Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach badań przedklinicznych dotyczących amlodypiny (substancji czynnej leku Agen 5 i Agen 10) przeprowadzono szereg analiz oceniających bezpieczeństwo stosowania tego leku w zakresie toksycznego wpływu na rozmnażanie, płodność, potencjału rakotwórczego oraz mutagennego. Kompleksowe badania dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały określone zaburzenia reprodukcyjne przy stosowaniu wysokich dawek amlodypiny. U szczurów i myszy zaobserwowano następujące efekty toksyczne dotyczące reprodukcji:

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania akcji porodowej
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Warto podkreślić, że efekty te wystąpiły po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²

Wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów. W pierwszym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu amlodypiny na płodność, gdy była podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę. Dawka ta jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Badanie zostało przeprowadzone na samcach szczurów otrzymujących lek przez 64 dni oraz samicach przez 14 dni przed parowaniem.³

W drugim badaniu przeprowadzonym na samcach szczurów, którym podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano istotne zmiany w parametrach związanych z płodnością:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcja liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe wyniki wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na parametry płodności u samców przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych u ludzi.⁴

Rakotwórczość i mutageneza

W celu oceny potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono długoterminowe badania na szczurach i myszach. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w karmie przez 2 lata w trzech poziomach dawkowania: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano oznak działania rakotwórczego związanego z podawaniem leku.⁵

Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:

• W przypadku myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Ta dawka (2,5 mg/kg/dobę) osiągnęła poziom maksymalnej dawki tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.⁶

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnych działań mutagennych związanych z podawaniem amlodypiny. Nie zaobserwowano efektów na poziomie zmian genetycznych (genów) ani zmian chromosomowych.⁷

Przedstawione dane przedkliniczne pochodzą z badań przeprowadzonych przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁸