Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania chinaprylu (substancji czynnej produktu leczniczego Accupro) obejmują szereg badań toksykologicznych, rakotwórczych, mutagennych oraz badań wpływu na rozród i rozwój płodu. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do badań klinicznych u ludzi.¹

Badania rakotwórczości

Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy chlorowodorku chinaprylu prowadzono przez okres 104 tygodni (2 lata) u myszy i szczurów. Zastosowane dawki wynoszące od 75 do 100 mg/kg masy ciała na dobę były około 50-60 razy większe od maksymalnych dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. W tych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego chinaprylu u badanych gatunków zwierząt, co sugeruje brak potencjału onkogennego leku.²

Badania mutagenności i genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału mutagennego i genotoksycznego chinaprylu oraz jego aktywnego metabolitu – chinaprylatu. Przeprowadzone badania obejmowały:

• Testy Amesa w hodowlach bakteryjnych – zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej
• Badania in vitro dotyczące mutacji punktowych u ssaków
• Testy wymiany siostrzanych chromatyd w hodowli komórek ssaków
• Test mikrojądrowy u myszy
• Badania aberracji chromosomalnych w hodowli in vitro komórek płuc V79
• Badania cytogenetyczne in vivo na szpiku kostnym szczurów

Zarówno chinapryl, jak i chinaprylat nie wykazały właściwości mutagennych w żadnym z przeprowadzonych testów. Wyniki tych badań wskazują na brak potencjału genotoksycznego substancji czynnej, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leku.³

Wpływ na płodność i rozród

Badania wpływu chinaprylu na płodność i rozród przeprowadzono u szczurów, którym podawano dawki do 100 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi około 60-krotność maksymalnej dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. W tych warunkach eksperymentalnych nie wykazano negatywnego wpływu chinaprylu na płodność ani na proces rozmnażania u badanych zwierząt.⁴

Badania teratogenności i toksyczności rozwojowej

Potencjał teratogenny i możliwy toksyczny wpływ na rozwój płodu oceniano w badaniach na szczurach i królikach:

• Badania u szczurów: Chinapryl podawany w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (dawka 180 razy większa od maksymalnej dawki terapeutycznej u ludzi) nie wykazywał działania teratogennego ani fetotoksycznego, pomimo obserwowanej toksyczności u samic po dawce 150 mg/kg/dobę.⁵
• Wpływ na rozwój postnatalny: U młodych szczurów, których matki otrzymywały chinapryl w późnym okresie ciąży oraz w czasie karmienia w dawce 25 mg/kg masy ciała na dobę lub większej, obserwowano zmniejszenie masy ciała.⁶
• Badania u królików: Chinapryl nie wykazywał działania teratogennego u królików. Jednak, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), obserwowano toksyczność u samic oraz embriotoksyczność u niektórych królików nawet przy zastosowaniu małych dawek – odpowiednio 0,5 mg/kg masy ciała na dobę (toksyczność matczyna) i 1 mg/kg masy ciała na dobę (embriotoksyczność).⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa chinaprylu w zakresie potencjalnego działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na płodność. Istotną obserwacją jest brak działania teratogennego u szczurów, nawet przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Jednak obserwowana embriotoksyczność u królików, nawet przy niskich dawkach, pozostaje w zgodzie z profilem bezpieczeństwa innych inhibitorów ACE i może mieć znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸