Właściwości farmakodynamiczne
Accupro 5 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne chinaprylu

Chinapryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) o kodzie ATC: C 09 AA 06. Chlorowodorek chinaprylu stanowi sól chinaprylu będącego estrem etylowym niesulfhydrylowanego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę – chinaprylatu.¹

Mechanizm działania

Po podaniu, chinapryl ulega szybkiej deestryfikacji do chinaprylatu (kwas chinaprylu), który jest jego głównym metabolitem. Chinaprylat wykazuje silne właściwości hamujące względem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), co potwierdzono zarówno w badaniach u ludzi, jak i na modelach zwierzęcych. Enzym konwertujący angiotensynę to peptydylowa dipeptydaza, katalizująca przemianę angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym, która odgrywa istotną rolę w regulacji napięcia naczyniowego poprzez różnorodne mechanizmy, w tym stymulację wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.²

Działanie chinaprylu polega na hamowaniu aktywności zarówno krążącego, jak i tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę. Prowadzi to do zmniejszenia aktywności naczyniokurczących peptydów oraz redukcji wydzielania aldosteronu. Ponadto, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA).³

Warto zaznaczyć, że ACE jest identyczny z kininazą typu II, enzymem odpowiedzialnym za degradację bradykininy – silnego peptydu o właściwościach naczyniorozszerzających. Rola zwiększonego stężenia bradykininy w działaniu terapeutycznym chinaprylu wymaga jednak dalszych badań wyjaśniających.⁴

W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że przeciwnadciśnieniowe działanie chinaprylu utrzymuje się dłużej niż jego hamujący wpływ na krążący ACE. Natomiast hamowanie ACE w tkankach ściśle koreluje z czasem utrzymywania się efektu przeciwnadciśnieniowego.⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe

U pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, podanie chinaprylu w dawkach od 10 mg do 40 mg skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej, przy minimalnym wpływie na częstość rytmu serca. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się w ciągu godziny od podania leku, osiągając maksimum po około 2-4 godzinach. U niektórych pacjentów osiągnięcie pełnego efektu hipotensyjnego może wymagać dwutygodniowego okresu leczenia. Przy zalecanych dawkach, działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się przez 24 godziny między kolejnymi dawkami i pozostaje stabilne podczas długotrwałej terapii.⁶

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez chinapryl wiąże się ze zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych i oporu naczyń nerkowych, z niewielkim wpływem lub bez wpływu na parametry takie jak: częstość rytmu serca, wskaźnik sercowy, przepływ krwi przez nerki, wskaźnik przesączania kłębuszkowego oraz frakcja przesączania.⁷

Co istotne, chinapryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym, choć u pacjentów rasy czarnej (u których często dominuje niskie stężenie reniny) efekt hipotensyjny jest nieco słabszy w porównaniu z pacjentami innych ras.⁸

Efekty farmakodynamiczne w szczególnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) efekt terapeutyczny przy stosowaniu tych samych dawek dobowych jest porównywalny z obserwowanym u młodszych dorosłych, bez zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.⁹

U pacjentów z niewydolnością serca stosowanie chinaprylu prowadzi do:¹⁰

• Zmniejszenia oporu obwodowego
• Obniżenia średniego ciśnienia tętniczego
• Redukcji skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego
• Zmniejszenia ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej
• Zwiększenia rzutu minutowego

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, chinapryl poprawia czynność śródbłonka zarówno w tętnicach wieńcowych, jak i ramiennych. Mechanizm tej poprawy polega na zwiększeniu dostępności tlenku azotu. Jest to istotne, ponieważ dysfunkcja śródbłonka uważana jest za ważny czynnik w patogenezie choroby wieńcowej.¹¹

Dodatkowe efekty terapeutyczne

W badaniu z udziałem 149 pacjentów po planowych operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, stosowanie chinaprylu w dawce 40 mg na dobę zmniejszało częstość występowania epizodów niedokrwiennych w porównaniu z placebo w rocznym okresie obserwacji.¹²

Inhibitory ACE, w tym chinapryl, mogą zwiększać wrażliwość tkanek na działanie insuliny, co stanowi dodatkowy korzystny efekt metaboliczny tej grupy leków.¹³

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie chinaprylu z lekami moczopędnymi z grupy tiazydów i/lub lekami beta-adrenolitycznymi wzmaga działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do silniejszego obniżenia ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii tymi lekami.¹⁴

Badania kliniczne chinaprylu

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne trwające 8 tygodni (w tym 2 tygodnie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i 6 tygodni wydłużenia badania) z udziałem 112 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W badaniu stosowano chinapryl w docelowych dawkach 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg. Nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po 2 tygodniach leczenia. Jednakże w przypadku ciśnienia skurczowego (drugorzędowy cel skuteczności) w 2. tygodniu zaobserwowano statystycznie znamienną, liniową zależność od dawki we wszystkich schematach leczenia, ze znaczącą różnicą między grupą otrzymującą chinapryl w dawce 20 mg raz na dobę a grupą otrzymującą placebo.¹⁵

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ chinaprylu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój u dzieci i młodzieży.¹⁶

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:¹⁷

• Badanie ONTARGET – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych leków z grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup, w tym chinaprylu. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.²⁰

W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano:²¹

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Wyższą częstość zdarzeń niepożądanych
• Większą liczbę ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek