Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu i abirateronu octanu zostały szczegółowo zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Abirateron octan jest związkiem, który szybko ulega konwersji in vivo do abirateronu, substancji aktywnej będącej inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie abirateronu

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 2 godziny. Jednoczesne spożywanie posiłków ma istotny wpływ na wchłanianie leku – przyjmowanie abirateronu octanu z jedzeniem, w porównaniu do przyjmowania na czczo, może skutkować nawet 10-krotnym zwiększeniem wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) oraz 17-krotnym zwiększeniem Cmax (maksymalne stężenie w osoczu). Stopień tego zwiększenia jest zależny od zawartości tłuszczu w posiłku.²

Z uwagi na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu z posiłkami może potencjalnie prowadzić do dużej zmienności ekspozycji na lek. Dlatego też ustalono ścisłe zalecenia dotyczące sposobu przyjmowania leku: abirateron nie powinien być przyjmowany razem z jedzeniem, należy go przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku, a kolejny posiłek można spożyć dopiero po upływie co najmniej jednej godziny od przyjęcia leku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.³

Dystrybucja abirateronu

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – znakowany izotopowo (¹⁴C) abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji leku jest znaczna i wynosi około 5630 L, co wskazuje na intensywną dystrybucję abirateronu w tkankach obwodowych.⁴

Metabolizm abirateronu

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo (¹⁴C) abirateronu octanu w kapsułkach, następuje szereg przemian metabolicznych. Początkowo octan abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega dalszym procesom metabolicznym. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• sulfuryzację
• hydroksylację
• utlenianie

Procesy te zachodzą głównie w wątrobie. Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest wykrywana w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 zidentyfikowanych metabolitów, dwa z nich mają szczególne znaczenie: siarczan abirateronu oraz siarczan N-tlenku abirateronu – każdy z nich stanowi około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁵

Eliminacja abirateronu

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu, określony na podstawie badań u zdrowych osób, wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego izotopowo (¹⁴C) abirateronu octanu, eliminacja leku zachodzi głównie poprzez przewód pokarmowy – około 88% dawki promieniotwórczej jest wykrywane w kale, natomiast około 5% w moczu. Warto zauważyć, że w kale znajduje się głównie niezmieniony octan abirateronu (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki).⁶

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę abirateronu

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki abirateronu octanu u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh) całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczej dawce doustnej 1000 mg zwiększało się o 11% w porównaniu do osób zdrowych. Średni okres półtrwania wydłużył się do około 18 godzin.⁷

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według skali Child-Pugh) obserwowano znacznie większy wpływ na farmakokinetykę – całkowite narażenie organizmu na abirateron zwiększało się o 260%, a średni okres półtrwania wydłużał się do około 19 godzin.⁸

W oddzielnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Child-Pugh) w porównaniu do grupy kontrolnej osób zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano drastyczny wzrost AUC abirateronu – o około 600% – oraz znaczące zwiększenie wolnej frakcji leku o 80%.⁹

Biorąc pod uwagę wyniki powyższych badań, ustalono następujące zalecenia dotyczące dawkowania:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie abirateronu octanu należy rozważnie ocenić, a korzyści powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować abirateronu octanu.

Dodatkowo, należy zauważyć, że u pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność w trakcie terapii, może być konieczne czasowe zawieszenie leczenia lub dostosowanie dawki.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Farmakokinetykę abirateronu octanu zbadano również u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, w porównaniu do dopasowanej grupy kontrolnej osób z prawidłową czynnością nerek. Co interesujące, całkowite narażenie organizmu na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek.¹¹

Na podstawie tych wyników ustalono, że nie jest konieczne zmniejszanie dawki abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając w to ciężkie zaburzenia czynności nerek. Należy jednak podkreślić, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania abirateronu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednoczesnym występowaniem ciężkich zaburzeń czynności nerek, dlatego u tych pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.¹²