Działania niepożądane
Abiraterone Olainfarm 500 mg

Działania niepożądane abirateronu – charakterystyka profilu bezpieczeństwa

W świetle analizy danych z badań fazy 3 dotyczących octanu abirateronu, zidentyfikowano szereg istotnych działań niepożądanych występujących u znaczącego odsetka pacjentów. Do działań niepożądanych stwierdzanych u ≥10% pacjentów należą: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej. Szczególną uwagę należy zwrócić na inne istotne klinicznie działania niepożądane, takie jak: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych¹.

Mechanizm działania abirateronu prowadzi do określonych, przewidywalnych działań niepożądanych na tle mineralokortykosteroidowym. Ze względu na farmakodynamiczne właściwości leku, abirateron może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. W porównawczych badaniach klinicznych działania te występowały znacząco częściej w grupie stosującej abirateron w porównaniu do placebo: hipokaliemia (18% vs. 8%), nadciśnienie tętnicze (22% vs. 16%) oraz zastój płynów manifestujący się obrzękiem obwodowym (23% vs. 17%)².

Ciężkie działania niepożądane w stopniu 3. i 4. według klasyfikacji CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0) również występowały częściej u pacjentów przyjmujących abirateron niż placebo: hipokaliemia (6% vs. 1%), nadciśnienie tętnicze (7% vs. 5%) oraz zastój płynów (1% vs. 1%). Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można skutecznie kontrolować, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów znacząco zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych³.

Częstotliwość działań niepożądanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego podawano abirateron w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg dziennie)⁴.

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi⁵

Ciężkie działania niepożądane i ich częstość występowania

Szczególną uwagę należy zwrócić na działania niepożądane stopnia 3. według klasyfikacji CTCAE (wersja 4.0), które wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronem. Do najczęstszych należą:

• Hipokaliemia – 5% pacjentów
• Zakażenia dróg moczowych – 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT – 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze – 6% pacjentów
• Złamania – 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków – każde u 1% pacjentów

U mniej niż 1% pacjentów obserwowano hipertriglicerydemię i dusznicę bolesną stopnia 3. Działania niepożądane stopnia 4. wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów i dotyczyły zakażeń dróg moczowych, zwiększenia aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemii, niewydolności serca, migotania przedsionków oraz złamań<sup data-drug="Abiraterone Olainfarm" data-section="Działania niepożądane" title="Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; zakażenia dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 6.

Warto podkreślić, że większą częstość nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie stwierdzono u 36,7% pacjentów w tej populacji, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów wrażliwych na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302⁷.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat)⁸.

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas leczenia abirateronem. Z badań fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną oraz pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub klasy II do IV (badania 3011 i 302) według klasyfikacji NYHA albo frakcją wyrzutową serca poniżej 50%<sup data-drug="Abiraterone Olainfarm" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 9.

Wszyscy pacjenci w badaniach, niezależnie od grupy terapeutycznej, otrzymywali supresję androgenową, najczęściej z zastosowaniem analogów LHRH, co samo w sobie może prowadzić do zwiększonego ryzyka cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych¹⁰.

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów stosujących abirateron w porównaniu z placebo przedstawiała się następująco:

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

¹¹

Hepatotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych abirateronu jest hepatotoksyczność, manifestująca się zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (zdefiniowaną jako AlAT lub AspAT >5× górna granica normy [GGN] lub bilirubina >1,5× GGN) stwierdzano u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach terapii ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>12}.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 8,4% pacjentów otrzymujących abirateron. Dziesięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2., sześciu stopnia 3. i dwóch stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności¹³.

Warto zauważyć, że pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT częściej doświadczali zwiększenia wartości testów czynnościowych wątroby w trakcie leczenia niż pacjenci z prawidłowymi wartościami wyjściowymi¹⁴.

Protokół badań klinicznych przewidywał wstrzymanie lub przerwanie leczenia abirateronem w przypadku zwiększenia AlAT lub AspAT >5× GGN lub bilirubiny >3× GGN. W dwóch przypadkach odnotowano znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby – wzrost AlAT lub AspAT do 15-40× GGN i bilirubiny do 2-6× GGN. Po odstawieniu abirateronu u obydwu pacjentów wyniki testów powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego pogorszenia ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>15}.

W badaniu 302 zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronem. U wszystkich, z wyjątkiem 3 pacjentów, zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło (u 2 pacjentów stwierdzono nowe przerzuty do wątroby, a u 1 zwiększenie AspAT utrzymywało się przez około 3 tygodnie po podaniu ostatniej dawki leku)¹⁶.

W badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT, AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby dotyczyły 1,1% pacjentów leczonych abirateronem i 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności¹⁷.

Minimalizacja ryzyka hepatotoksyczności

W celu minimalizacji ryzyka hepatotoksyczności, z badań klinicznych wykluczano pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub istotnymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby:¹⁸

• W badaniu 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5× GGN, bilirubiny >1,5× GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne wynikające z dysfunkcji wątroby również stanowiły kryterium wykluczenia ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>19}
• Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5× GGN przy braku przerzutów do wątroby i >5× GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>20}
• Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5× GGN²¹

Protokół badań klinicznych wymagał stanowczego postępowania w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby – konieczne było przerwanie leczenia, a jego wznowienie było możliwe dopiero po powrocie wyników do wartości wyjściowych. Pacjenci ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20× GGN nie byli ponownie leczeni. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów nie jest poznane ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>22}.

Dokładny mechanizm hepatotoksyczności abirateronu nie został dotychczas poznany²³.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁴.

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie produktu leczniczego do obrotu²⁵.