Właściwości farmakodynamiczne leku Abiraterone Olainfarm

Abiraterone Olainfarm należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, a dokładniej do podgrupy innych antagonistów hormonów i ich pochodnych, oznaczonych kodem ATC: L02BX03. Jest to lek zawierający substancję czynną abirateronu octan, stosowany w leczeniu nowotworów gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania abirateronu opiera się na specyficznej inhibicji biosyntezy androgenów. Abirateronu octan po podaniu ulega konwersji in vivo do abirateronu, który jest aktywną formą leku. Abirateron wykazuje wybiórcze działanie hamujące na aktywność enzymu CYP17, który posiada podwójną aktywność enzymatyczną: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy.²

Enzym CYP17 pełni kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, będąc niezbędnym składnikiem szlaku metabolicznego w:

• jądrach
• nadnerczach
• tkankach nowotworowych gruczołu krokowego

CYP17 katalizuje istotne reakcje biochemiczne w szlaku biosyntezy testosteronu:

• przemianę pregnenolonu do prekursorów DHEA w reakcji 17α-hydroksylacji
• przemianę progesteronu do androstendionu poprzez rozerwanie wiązania C17,20

Skutkiem działania hamującego na CYP17 jest również zwiększone wytwarzanie mineralokortykosteroidów przez nadnercza.³

Efekty farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym abirateronu octanu jest zmniejszenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy krwi. Co istotne, redukcja ta jest bardziej znacząca niż obserwowana po zastosowaniu konwencjonalnych metod terapeutycznych, takich jak leczenie analogami LHRH czy orchidektomia. Ta wzmocniona supresja androgenowa wynika z wybiórczego zahamowania enzymu CYP17, kluczowego dla biosyntezy tych hormonów.⁴

W monitorowaniu skuteczności leczenia nowotworu gruczołu krokowego, jako biomarker wykorzystywany jest poziom PSA (swoisty antygen sterczowy). Kliniczną odpowiedź na leczenie abirateronem potwierdzają wyniki badania fazy 3, przeprowadzonego u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii taksanami, gdzie istotną redukcję PSA (o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych) zaobserwowano u 38% pacjentów otrzymujących abirateronu octan, w porównaniu do zaledwie 10% w grupie placebo.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu została przeprowadzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo. Badania te (oznaczone jako 3011, 302 i 301) obejmowały pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁶

Charakterystyka poszczególnych badań klinicznych:

• Badanie 3011 – włączono pacjentów z nowo rozpoznanym mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy prezentowali czynniki wysokiego ryzyka. Za czynniki wysokiego ryzyka uznano obecność co najmniej 2 z 3 następujących parametrów: suma Gleason’a ≥8, obecność 3 lub więcej zmian w badaniach obrazowych kości, występowanie mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem przerzutów do węzłów chłonnych).⁷
• Badanie 302 – objęło pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu.
• Badanie 301 – włączono pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem.⁸

Schematy leczenia w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych zastosowano następujące schematy leczenia:

1. Badanie 3011:
   • Grupa aktywnie leczona: abirateronu octan 1000 mg/dobę + prednizon 5 mg/dobę + supresja androgenowa (agonista LHRH lub orchidektomia)
   • Grupa kontrolna: placebo + supresja androgenowa⁹
2. Badania 302 i 301:
   • Grupa aktywnie leczona: abirateronu octan 1000 mg/dobę + prednizon lub prednizolon 5 mg dwa razy na dobę
   • Grupa kontrolna: placebo + prednizon lub prednizolon 5 mg dwa razy na dobę¹⁰

We wszystkich badaniach klinicznych pacjenci kontynuowali leczenie do momentu spełnienia określonych kryteriów wykluczenia. Istotnym aspektem metodologii badań było zalecenie, aby nie kierować się wyłącznie zmianami stężenia PSA jako wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie, ponieważ zmiany tego parametru nie zawsze korelują z korzystnymi rezultatami klinicznymi.¹¹

Ograniczenia stosowania

Warto zaznaczyć, że w protokołach wszystkich trzech badań klinicznych wprowadzono zakaz stosowania spironolaktonu. Ograniczenie to wynikało z faktu, że spironolakton wykazuje powinowactwo do receptora androgenowego i może wpływać na stężenie PSA, potencjalnie zaburzając ocenę skuteczności leczenia abirateronem.¹²