Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu i abirateronu octanu zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach, w tym u zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Abirateronu octan, będący postacią proleku, ulega szybkiemu przekształceniu in vivo do abirateronu, który jest aktywnym inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, maksymalne stężenie abirateronu w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu około 2 godzin. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę leku jest obecność pokarmu. Badania wykazały, że podawanie abirateronu octanu z jedzeniem powoduje znaczące zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do podawania na czczo:

• zwiększenie AUC (pole pod krzywą) nawet 10-krotnie
• zwiększenie C_max (maksymalne stężenie w osoczu) nawet 17-krotnie

Stopień zwiększenia ekspozycji wykazuje zależność od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku. Ze względu na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu octanu z jedzeniem może prowadzić do znacznej zmienności ekspozycji na lek.²

Z tego powodu wprowadzono ścisłe zalecenia dotyczące sposobu przyjmowania leku Abirateronu Glenmark:

• Lek musi być przyjmowany na pusty żołądek, jako pojedyncza dawka raz na dobę
• Lek należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku
• Po przyjęciu leku nie należy spożywać pokarmów przez co najmniej jedną godzinę
• Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą

Przestrzeganie tych zaleceń ma na celu zminimalizowanie zmienności w ekspozycji na substancję czynną i zapewnienie przewidywalnego efektu terapeutycznego.³

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu wykazano, że 99,8% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji abirateronu jest bardzo duża i wynosi około 5630 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję substancji czynnej do tkanek obwodowych organizmu. Tak duża objętość dystrybucji sugeruje, że abirateron dociera do tkanek docelowych i ma potencjał do kumulacji w miejscach działania terapeutycznego.⁴

Metabolizm

Po doustnym podaniu abirateronu octanu, związek ten ulega złożonym procesom metabolicznym. Początkowo abirateronu octan jest hydrolizowany do abirateronu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Sulfuryzację – proces przyłączania grup siarczanowych
• Hydroksylację – wprowadzanie grup hydroksylowych do cząsteczki
• Utlenianie – reakcje prowadzące do powstania form utlenionych związku

Badania z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu wykazały, że większość krążącej radioaktywności (około 92%) jest wykrywana w postaci metabolitów abirateronu. Wśród 15 wykrytych różnych metabolitów, dwa z nich są dominujące:

• Abirateronu siarczan – stanowiący około 43% całkowitej radioaktywności
• N-tlenku abirateronu siarczan – również stanowiący około 43% całkowitej radioaktywności

Tak rozbudowany profil metaboliczny wskazuje na intensywne procesy biotransformacji, którym podlega abirateron w organizmie.⁵

Wydalanie

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu, określony na podstawie badań u zdrowych osób, wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu znakowanego ¹⁴C-abirateronu octanu w dawce 1000 mg, eliminacja substancji czynnej i jej metabolitów zachodzi głównie poprzez układ pokarmowy:

• Około 88% dawki radioaktywnej wykrywane jest w kale
• Tylko około 5% dawki radioaktywnej jest wydalane z moczem

W kale zidentyfikowano przede wszystkim niezmieniony abirateronu octan (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki). Taki profil wydalania wskazuje na istotną rolę wątroby i przewodu pokarmowego w eliminacji leku z organizmu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na istotny udział wątroby w metabolizmie abirateronu, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku. Badania te obejmowały pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, klasyfikowanymi według skali Child-Pugh.⁷

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) stwierdzono:

• Zwiększenie całkowitego narażenia organizmu na abirateron o około 11% po pojedynczej dawce doustnej 1000 mg
• Wydłużenie średniego okresu półtrwania leku do około 18 godzin (w porównaniu do 15 godzin u osób z prawidłową czynnością wątroby)

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) zaobserwowano:

• Znaczące zwiększenie ekspozycji na abirateron o około 260% po pojedynczej dawce doustnej 1000 mg
• Wydłużenie średniego okresu półtrwania leku do około 19 godzin

⁸

W innym badaniu oceniano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Wyniki wykazały:

• Bardzo znaczące zwiększenie AUC abirateronu o około 600%
• Zwiększenie frakcji wolnego (niezwiązanego z białkami) leku o 80%

Te istotne zmiany farmakokinetyczne mają bezpośrednie przełożenie na zalecenia dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:⁹

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – nie jest konieczne dostosowywanie dawki
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – stosowanie abirateronu octanu należy rozważnie ocenić, korzyści powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – nie należy stosować abirateronu octanu

Dodatkowo, u pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi hepatotoksyczność, może być konieczne przerwanie terapii lub dostosowanie dawki leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę abirateronu oceniono porównując pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stabilnych na hemodializie z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki badań wykazały, że ogólnoustrojowe narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.¹¹

Bazując na tych wynikach sformułowano następujące zalecenia dotyczące stosowania abirateronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• Nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet z ciężkimi zaburzeniami
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych w tej grupie

Ten korzystny profil farmakokinetyczny w przypadku zaburzeń czynności nerek wynika prawdopodobnie z niewielkiego udziału nerek w całkowitej eliminacji abirateronu z organizmu (przypomnijmy, że tylko około 5% dawki jest wydalane z moczem).¹²