Właściwości farmakodynamiczne

Abirateronu octan (Abiraterone Glenmark) należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: L02BX03, obejmującej leki stosowane w terapii hormonalnej, innych antagonistów hormonów i ich pochodne. Preparat ten odgrywa istotną rolę w leczeniu różnych postaci raka gruczołu krokowego, działając poprzez hamowanie biosyntezy androgenów, które stanowią kluczowy czynnik w rozwoju tego nowotworu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania preparatu Abiraterone Glenmark opiera się na przekształcaniu abirateronu octanu in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. Abirateron wykazuje wybiórczą zdolność hamowania aktywności enzymu 17α-hydroksylazy/C17,20-liazy (CYP17). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, będąc niezbędnym do ich wytwarzania w jądrach, nadnerczach oraz tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu: dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu w reakcji 17α-hydroksylacji oraz rozerwania wiązania C17,20. Zahamowanie aktywności enzymu CYP17 prowadzi również do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach.³

Rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny reaguje na terapie zmniejszające stężenie tych hormonów. Konwencjonalne metody terapii supresji androgenowej, takie jak stosowanie analogów LHRH lub orchidektomia, wpływają jedynie na wytwarzanie androgenów w jądrach, pozostawiając niezmienioną ich produkcję w nadnerczach oraz przez tkankę nowotworową. Przewagą leczenia produktem Abiraterone Glenmark jest to, że w połączeniu z analogami LHRH (lub orchidektomią) redukuje stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy użyciu standardowych testów komercyjnych.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Produkt Abiraterone Glenmark wykazuje zdolność obniżania stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomów niższych niż te osiągane przy zastosowaniu wyłącznie analogów LHRH lub orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17, niezbędnego w procesie biosyntezy androgenów. W monitorowaniu skuteczności leczenia raka gruczołu krokowego stosuje się marker PSA (swoisty antygen sterczowy).⁵

W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym na pacjentach, u których wcześniejsza chemioterapia taksanami okazała się nieskuteczna, zaobserwowano znaczącą różnicę w odpowiedzi na leczenie między grupami. U 38% pacjentów otrzymujących abirateronu octan odnotowano co najmniej 50% redukcję wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo taki efekt wystąpił jedynie u 10% badanych.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania abirateronu octanu została przeprowadzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo (badania oznaczone jako 3011, 302 i 301). Badania te objęły pacjentów z przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁷

Do badania 3011 zakwalifikowano pacjentów z nowo rozpoznanym mHSPC (w ciągu 3 miesięcy od randomizacji), u których stwierdzono czynniki wysokiego ryzyka progresji choroby. Za czynniki wysokiego ryzyka uznano występowanie co najmniej 2 z 3 następujących kryteriów:

• Suma punktów w skali Gleasona ≥8
• Obecność 3 lub więcej zmian przerzutowych w badaniu rentgenowskim kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem zajęcia węzłów chłonnych)⁸

W grupie leczonej substancją aktywną abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu wynoszącą 5 mg raz na dobę oraz supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co stanowiło standard leczenia. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu.⁹

Badanie 302 obejmowało pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni docetakselem, natomiast badanie 301 skierowane było do pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel. Wszyscy pacjenci w obu badaniach stosowali analogi LHRH lub przeszli wcześniej orchidektomię. W grupie otrzymującej substancję aktywną abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z niską dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo oraz niską dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Należy podkreślić, że zmiany stężenia PSA w osoczu, niezależnie od parametru, nie zawsze korelują z korzystnymi wynikami klinicznymi. Z tego względu we wszystkich badaniach zalecano kontynuację leczenia do momentu spełnienia określonych kryteriów wykluczenia, specyficznych dla każdego badania.¹¹

Badanie 3011 (pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka)

W badaniu 3011, które objęło 1199 pacjentów, mediana wieku uczestników wynosiła 67 lat. Populacja badana była zróżnicowana etnicznie, z przewagą rasy białej (69,4%). Struktura rasowa pacjentów leczonych abirateronu octanem przedstawiała się następująco:

Status wydolności według skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% uczestników badania. Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA. Również pacjenci wcześniej leczeni farmakologicznie, radioterapią lub chirurgicznie z powodu raka gruczołu krokowego zostali wykluczeni z badania, z wyjątkiem tych, którzy byli poddani terapii ADT (deprywacja androgenów) przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące lub przeszli 1 cykl radioterapii paliatywnej albo zabieg chirurgiczny w celu łagodzenia objawów związanych z przerzutami.¹²

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności w badaniu były przeżycie całkowite (OS) oraz przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Mediana wyjściowej skali bólu, oceniana za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF, Brief Pain Inventory Short Form), wyniosła 2,0 zarówno w grupie terapeutycznej, jak i w grupie placebo. Dodatkowo, oprócz równorzędnych punktów końcowych, oceniono także inne korzyści, takie jak:

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE)
• Czas do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej
• Czas do progresji PSA¹³

Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu.¹⁴

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) zostało zdefiniowane jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała:

• Progresję w badaniu RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2)
• Progresję zmian w tkankach miękkich w badaniu TK lub NMR (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1)

W badaniu wykazano istotną statystycznie różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej między grupami terapeutycznymi, co potwierdza skuteczność leczenia abirateronu octanem w tej populacji pacjentów.¹⁵