Działania niepożądane
Abiraterone Glenmark 250 mg

Działania niepożądane leku Abiraterone Glenmark

Abiraterone Glenmark, zawierający jako substancję czynną 250 mg abirateronu octanu w każdej tabletce, wykazuje charakterystyczny profil działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi lekarza prowadzącego terapię. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego na podstawie danych z badań klinicznych fazy 3 oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Na podstawie analizy badań fazy 3, działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: obrzęk obwodowy, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Do innych istotnych klinicznie działań niepożądanych należą choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Ze względu na mechanizm działania abirateronu, lek ten może wywoływać działania niepożądane związane z efektem mineralokortykosteroidowym, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów. W badaniach klinicznych fazy 3 działania te obserwowano znacznie częściej u pacjentów otrzymujących abirateronu octan w porównaniu z grupą placebo:³

• Hipokaliemia: 18% vs. 8%
• Nadciśnienie tętnicze: 22% vs. 16%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17%

Ciężkie działania niepożądane stopnia 3. i 4. według CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0) występowały z następującą częstością w grupie otrzymującej abirateronu octan w porównaniu z placebo:⁴

• Hipokaliemia stopnia 3. i 4.: 6% vs. 1%
• Nadciśnienie tętnicze stopnia 3. i 4.: 7% vs. 5%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3. i 4.: 1% vs. 1%

Warto podkreślić, że jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów może skutecznie zmniejszać częstość i nasilenie działań niepożądanych związanych z efektem mineralokortykosteroidowym.⁵

Populacje szczególnego ryzyka

Istotne jest odnotowanie, że wyższą częstość nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w tej grupie, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów z populacji wrażliwej na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.⁶

Ponadto częstość i nasilenie działań niepożądanych były znacząco wyższe w dwóch szczególnych grupach pacjentów:⁷

• Pacjenci z wyjściowym statusem wydolności ECOG2
• Pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat)

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane są skategoryzowane według częstości występowania oraz układów i narządów.<sup data-drug="Abiraterone Glenmark" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (8

Nasilenie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące działania niepożądane stopnia 3. według CTCAE (wersja 4.0) u pacjentów leczonych abirateronu octanem:⁹

• Hipokaliemia: 5% pacjentów
• Zakażenia dróg moczowych: 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT: 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze: 6% pacjentów
• Złamania: 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy: 1% pacjentów
• Niewydolność serca: 1% pacjentów
• Migotanie przedsionków: 1% pacjentów

Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE oraz dusznica bolesna wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów. Działania niepożądane stopnia 4. wg CTCAE takie jak zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów.<sup data-drug="Abiraterone Glenmark" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 10

Wybrane działania niepożądane – szczegółowa charakterystyka

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Z badań klinicznych fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotnymi klinicznie chorobami serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, a także pacjentów z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca w zależności od badania.<sup data-drug="Abiraterone Glenmark" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 11

Należy podkreślić, że wszyscy pacjenci (zarówno w grupie aktywnie leczonej, jak i w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie terapię supresji androgenowej, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, co może wiązać się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.¹²

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów przyjmujących abirateronu octan w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo przedstawiała się następująco:¹³

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dusznica bolesna: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem abirateronu octanu jest hepatotoksyczność, objawiająca się zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT oraz zwiększonym stężeniem całkowitej bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. AlAT lub AspAT zwiększone ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona ponad 1,5-krotnie powyżej GGN) stwierdzano u około 6% pacjentów leczonych abirateronu octanem, zazwyczaj w pierwszych 3 miesiącach terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>14}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 8,4% pacjentów otrzymujących abirateronu octan. Dziesięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2., sześciu z hepatotoksycznością stopnia 3. i dwóch z hepatotoksycznością stopnia 4. Nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności w tym badaniu.¹⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na to, że u pacjentów z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT znacznie częściej obserwowano dalsze pogorszenie wyników badań czynnościowych wątroby w trakcie leczenia abirateronu octanem w porównaniu z pacjentami, u których wartości wyjściowe były prawidłowe.¹⁶

Obserwowano pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. W dwóch udokumentowanych przypadkach u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby nastąpił dramatyczny wzrost aktywności AlAT lub AspAT (15-40-krotnie powyżej GGN) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny (2-6-krotnie powyżej GGN). Po odstawieniu abirateronu octanu u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego z nich możliwe było wznowienie leczenia bez nawrotu hepatotoksyczności. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu wstrzymywano lub przerywano. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). U tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby nastąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników badań.”>17}

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 pacjentów (6,5%) leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi przerzutami do wątroby, a 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od ostatniej dawki abirateronu octanu).¹⁸

Częstość rezygnacji z leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby wynosiła 1,1% w grupie leczonej abirateronu octanem i 0,6% w grupie placebo. Nie odnotowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.¹⁹

Należy zaznaczyć, że ryzyko hepatotoksyczności w badaniach klinicznych było minimalizowane poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi nieprawidłowościami w wynikach badań czynnościowych wątroby. Z poszczególnych badań wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN (bez przerzutów do wątroby) lub >5 x GGN (z przerzutami do wątroby), bilirubiny >1,5 x GGN, a także pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>20}

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby w trakcie leczenia, stosowano ściśle określone postępowanie: przerywano terapię i wznawiano ją dopiero po powrocie wyników testów do wartości wyjściowych. U pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20 x GGN nie wznawiano leczenia. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów nie zostało ustalone. Mechanizm hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem abirateronu octanu pozostaje niewyjaśniony. ^{20 x GGN nie wznawiano leczenia. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie został poznany.”>21}

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu kluczowe jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:²²

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²³