Badania toksyczności na zwierzętach

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania abirateronu octanu wykazały istotny wpływ na układ hormonalny badanych zwierząt. We wszystkich przeprowadzonych badaniach toksyczności obserwowano znaczące zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu w organizmach zwierząt. Ta zmiana hormonalna prowadziła do charakterystycznych konsekwencji morfologicznych i fizjologicznych, w tym zmniejszenia masy narządów oraz zmian morfologicznych i histopatologicznych w szeregu struktur anatomicznych¹.

Zmiany patologiczne dotyczyły przede wszystkim następujących narządów:

• Narządy rozrodcze – wykazywały zmiany strukturalne i funkcjonalne
• Nadnercza – obserwowano modyfikacje w budowie i funkcji
• Przysadka mózgowa – stwierdzono zmiany związane z zaburzeniem osi hormonalnej
• Gruczoły sutkowe – prezentowały zmiany morfologiczne

Istotną obserwacją z perspektywy bezpieczeństwa było stwierdzenie, że wszystkie zidentyfikowane zmiany miały charakter odwracalny – ustępowały całkowicie lub częściowo po zaprzestaniu podawania badanej substancji. Zaobserwowane zmiany w narządach rozrodczych oraz innych narządach wrażliwych na androgeny były spójne z przewidywanym mechanizmem działania farmakologicznego abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały w ciągu 4 tygodni od zakończenia podawania substancji badanej².

Wpływ na płodność

W specjalistycznych badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach wykazano, że abirateronu octan powoduje zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i u samic. To działanie niepożądane miało również charakter odwracalny – normalizacja parametrów płodności następowała w okresie od 4 do 16 tygodni po przerwaniu podawania badanej substancji³.

Toksyczny wpływ na rozwój

Badania toksycznego wpływu abirateronu octanu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały, że substancja wpływa na przebieg ciąży. Zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy płodu
• Obniżenie wskaźników przeżycia płodów
• Wpływ na rozwój zewnętrznych narządów płciowych

Pomimo tych obserwacji, istotnym jest fakt, że abirateronu octan nie wykazywał działania teratogennego – nie powodował poważnych wad rozwojowych u płodów. Wszystkie zaobserwowane efekty w badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój były zgodne z mechanizmem farmakologicznego działania abirateronu⁴.

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Wyniki standardowych badań przedklinicznych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka poza zmianami w narządach rozrodczych, które obserwowano we wszystkich badaniach toksyczności na zwierzętach. Badania te obejmowały:

• Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Badania genotoksyczności – nie wykazały potencjału mutagennego
• Badania rakotwórczości – przeprowadzone w różnych modelach zwierzęcych

W 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na transgenicznych myszach (Tg.rasH2), abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego. Natomiast w dłuższym, 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. Efekt ten uznano za związany z mechanizmem farmakologicznym działania abirateronu i specyficzny dla gatunku szczura. Istotne jest również, że abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego u samic szczurów⁵.

Ocena ryzyka środowiskowego

W przeprowadzonych badaniach środowiskowych wykazano, że substancja czynna abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnego negatywnego wpływu na organizmy ryb. Informacja ta ma istotne znaczenie z perspektywy prawidłowego postępowania z lekiem i jego utylizacji⁶.