Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone G.L. Pharma zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez nowotworu z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Badania te wykazały, że abirateronu octan jest szybko przekształcany in vivo do substancji czynnej – abirateronu, który działa jako inhibitor biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie leku

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu krwi jest osiągane stosunkowo szybko – po około 2 godzinach od przyjęcia preparatu. Istotnym aspektem wpływającym na parametry farmakokinetyczne jest obecność pokarmu podczas przyjmowania leku.²

Badania wykazały, że jednoczesne spożywanie posiłków wraz z lekiem wpływa znacząco na jego biodostępność. Przyjmowanie abirateronu octanu z jedzeniem powoduje nawet 10-krotne zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz 17-krotny wzrost wartości Cₘₐₓ (maksymalne stężenie leku w osoczu) w porównaniu do podania na czczo. Wielkość tego efektu jest ściśle uzależniona od zawartości tłuszczu w posiłku.³

Ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na lek, spowodowaną różnorodnością składu i zawartości posiłków, Abiraterone G.L. Pharma nie powinien być przyjmowany razem z jedzeniem. Zaleca się przyjmowanie preparatu co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, aby zapewnić optymalną i powtarzalną biodostępność leku.⁴

Dystrybucja w organizmie

Abirateron wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – badania z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu wykazały, że aż 99,8% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji abirateronu wynosi około 5 630 litrów, co jednoznacznie wskazuje na znaczącą dystrybucję substancji czynnej do tkanek obwodowych. Ta duża objętość dystrybucji potwierdza zdolność leku do przenikania i kumulacji w tkankach docelowych poza układem krążenia.⁵

Metabolizm leku

Po doustnym podaniu abirateronu octanu znakowanego izotopem ¹⁴C w formie kapsułek, związek ten ulega hydrolizie do formy aktywnej – abirateronu. Następnie abirateron podlega dalszym przemianom metabolicznym, które obejmują głównie:⁶

• Sulfuryzację – przyłączanie grup siarczanowych
• Hydroksylację – dodawanie grup hydroksylowych
• Utlenianie – procesy oksydacyjne

Procesy te zachodzą przede wszystkim w wątrobie, która jest głównym miejscem metabolizmu abirateronu. Badania radioizotopowe wykazały, że około 92% krążącej promieniotwórczości po podaniu znakowanego leku stanowią metabolity abirateronu. Spośród 15 zidentyfikowanych metabolitów, dwa dominują w krążeniu – siarczan abirateronu oraz siarczan N-tlenku abirateronu, stanowiące po około 43% całkowitej radioaktywności każdy.⁷

Eliminacja

Na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób ustalono, że średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu znakowanego octanu ¹⁴C-abirateronu w dawce 1000 mg, większość substancji jest wydalana z organizmu wraz z kałem – około 88% dawki promieniotwórczej. Znacznie mniejsza ilość leku – około 5% – jest eliminowana przez nerki wraz z moczem.⁸

Analiza składników znajdujących się w kale wykazała, że większość stanowi niezmieniony abirateronu octan (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki), co wskazuje na niepełne wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne u osób z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia oraz porównano wyniki z grupą kontrolną zdrowych osób.

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh A) całkowite narażenie organizmu na abirateron po jednorazowym podaniu doustnym dawki 1000 mg zwiększyło się o 11%. Natomiast u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh B) obserwowano znacznie większy wzrost narażenia – aż o 260% w porównaniu do osób zdrowych.¹⁰

Średni okres półtrwania abirateronu uległ wydłużeniu u osób z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czas ten wzrósł do około 18 godzin, a u osób z umiarkowanymi zaburzeniami do około 19 godzin (w porównaniu do około 15 godzin u osób zdrowych).¹¹

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

W odrębnym badaniu analizowano farmakokinetykę abirateronu u 8 osób z wcześniej występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh C) w porównaniu do grupy kontrolnej 8 zdrowych osób. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano dramatyczny wzrost AUC abirateronu – o około 600% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Dodatkowo, wolna frakcja leku (niezwiązana z białkami) zwiększyła się o 80%, co wskazuje na istotne zmiany w dystrybucji leku i potencjalnie wyższe ryzyko działań niepożądanych.¹²

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby

Na podstawie uzyskanych wyników badań sformułowano następujące zalecenia dotyczące stosowania abirateronu octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:¹³

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – nie jest konieczne dostosowywanie dawki
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – zastosowanie abirateronu octanu należy rozważyć indywidualnie, oceniając stosunek korzyści do ryzyka; korzyści powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – nie należy stosować abirateronu octanu ze względu na znacząco zwiększone narażenie na lek i podwyższone ryzyko działań niepożądanych

U pacjentów, u których podczas terapii wystąpią objawy hepatotoksyczności, może być konieczne czasowe zawieszenie leczenia lub dostosowanie dawki leku.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, porównując wyniki do dopasowanej grupy kontrolnej osób z prawidłową funkcją nerek. Wyniki wykazały, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek.¹⁵

Na podstawie tych wyników ustalono, że nie jest konieczne zmniejszanie dawki abirateronu octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet z ciężkimi zaburzeniami. Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego w tej grupie pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.¹⁶