Działania niepożądane leku Abiraterone G.L. Pharma

Abiraterone G.L. Pharma (500 mg, tabletki powlekane) jest lekiem zawierającym octan abirateronu, stosowanym w terapii zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jak każdy produkt leczniczy, może wywoływać szereg działań niepożądanych, których znajomość jest kluczowa dla zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa tego preparatu na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu¹.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Analiza połączonych danych z badań fazy 3 wykazała, że działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów leczonych octanem abirateronu to przede wszystkim: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (alaninowej i/lub asparaginianowej)².

Wśród innych istotnych klinicznie działań niepożądanych należy wymienić: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych³.

Działania niepożądane związane z mechanizmem działania

Ze względu na mechanizm działania, Abiraterone G.L. Pharma może wywoływać działania niepożądane związane z efektem mineralokortykosteroidowym, takie jak nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia oraz zastój płynów. W badaniach fazy 3 odnotowano wyraźnie wyższą częstość występowania tych zdarzeń w grupie leczonej octanem abirateronu w porównaniu z placebo: hipokaliemia (18% vs. 8%), nadciśnienie (22% vs. 16%) i zastój płynów manifestujący się jako obrzęk obwodowy (23% vs. 17%)⁴.

Warto podkreślić, że ciężkie reakcje mineralokortykosteroidowe (stopnia 3. i 4. wg CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0) również występowały częściej w grupie leczonej octanem abirateronu: hipokaliemia (6% vs. 1%), nadciśnienie (7% vs. 5%) oraz zastój płynów (1% vs. 1%)⁵.

Na szczęście, reakcje te zwykle poddają się skutecznemu leczeniu. Istotną metodą redukcji częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efektem mineralokortykosteroidowym jest jednoczesne stosowanie kortykosteroidów⁶.

Grupowanie działań niepożądanych wg częstości

W badaniach klinicznych octan abirateronu podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, zależnie od wskazania) pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchidektomii⁷.

Poniżej przedstawiono szczegółową tabelę działań niepożądanych z uwzględnieniem ich częstości występowania i klasyfikacji układowej.

Ważne działania niepożądane – szczegółowe omówienie

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Należy zaznaczyć, że w badaniach klinicznych fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną, oraz niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg klasyfikacji NYHA, a także pacjentów z frakcją wyrzutową serca wynoszącą poniżej 50%<sup data-drug="Abiraterone G.L. Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 8.

Wszyscy uczestnicy badania, zarówno w grupie aktywnie leczonej jak i placebo, otrzymywali jednocześnie leczenie supresyjne androgeny, głównie za pomocą analogów LHRH. Należy pamiętać, że ta terapia sama w sobie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych oraz nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych⁹.

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 porównująca grupę stosującą octan abirateronu z grupą placebo przedstawiała się następująco:¹⁰

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dusznica bolesna: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów otrzymujących octan abirateronu obserwowano przypadki hepatotoksyczności manifestujące się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) oraz stężenia całkowitej bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (definiowana jako AlAT lub AspAT >5x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina >1,5x GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów leczonych octanem abirateronu, najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>11}.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 8,4% pacjentów leczonych octanem abirateronu. Z powodu hepatotoksyczności leczenie przerwało dziesięciu pacjentów: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu stopnia 3 i dwóch stopnia 4. W tym badaniu nie odnotowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością¹².

Badania kliniczne wykazały, że pacjenci z początkowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT byli bardziej narażeni na dalszy wzrost aktywności enzymów wątrobowych w trakcie leczenia niż ci, którzy rozpoczynali terapię z prawidłowymi wartościami¹³.

W przypadku znaczącego wzrostu wartości enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT >5x GGN lub bilirubina >3x GGN) stosowanie octanu abirateronu jest wstrzymywane lub przerywane. W trakcie badań klinicznych odnotowano dwa przypadki istotnego wzrostu parametrów wątrobowych u pacjentów z prawidłową wyjściową funkcją wątroby. U tych pacjentów zaobserwowano wzrost AlAT lub AspAT od 15 do 40x GGN oraz bilirubiny od 2 do 6x GGN. Po odstawieniu leku parametry wątrobowe powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego wzrostu wartości testów ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>14}.

W badaniu 302 zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 stwierdzono u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby, a u 1 ze zwiększeniem AspAT utrzymującym się po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki leku)¹⁵.

W badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby odnotowano u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie raportowano zgonów spowodowanych hepatotoksycznością¹⁶.

W celu minimalizacji ryzyka hepatotoksyczności, w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy w testach wątrobowych. Dokładne kryteria wykluczenia różniły się między badaniami, ale generalnie obejmowały:¹⁷

• W badaniu 3011: wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5x GGN, bilirubiny >1,5x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne wynikające z dysfunkcji wątroby ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>18}
• W badaniu 301: wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>19}
• W badaniu 302: wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5x GGN²⁰

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, stosowano ścisłe wytyczne postępowania, wymagające przerwania leczenia i zezwalające na wznowienie terapii dopiero po powrocie parametrów wątrobowych do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o >20x GGN nie leczono ponownie. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów pozostaje nieznane ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.”>21}.

Należy podkreślić, że dokładny mechanizm hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem octanu abirateronu nie został dotychczas poznany²².

Tabela działań niepożądanych

* Niewydolność serca obejmuje również: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej²³.

** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi²⁴.

Działania niepożądane stopnia 3 i 4

Działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0), które wystąpiły u pacjentów leczonych octanem abirateronu, to:²⁵

• Hipokaliemia: 5% pacjentów
• Zakażenia dróg moczowych: 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT: 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze: 6% pacjentów
• Złamania: 2% pacjentów
• Obrzęk obwodowy: 1% pacjentów
• Niewydolność serca: 1% pacjentów
• Migotanie przedsionków: 1% pacjentów

Hipertriglicerydemia i dusznica bolesna stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów<sup data-drug="Abiraterone G.L. Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u 26.

Działania niepożądane stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów i obejmowały: zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania<sup data-drug="Abiraterone G.L. Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 27.

Szczególne grupy pacjentów

Zaobserwowano wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) w porównaniu do innych badań. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w badaniu 3011, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w badaniu 3011, w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302²⁸.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat)²⁹.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:³⁰

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³¹