Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania abirateronu octanu dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz innych badań bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, które mają znaczenie dla praktyki klinicznej.¹

Wpływ na parametry hormonalne i narządy

W badaniach toksyczności na zwierzętach zaobserwowano znaczące obniżenie stężenia krążącego testosteronu, co jest zgodne z mechanizmem działania abirateronu jako inhibitora biosyntezy androgenów. Konsekwencją tego efektu farmakologicznego było zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i sutkach.²

Istotne jest, że wszystkie zmiany hormonalne i morfologiczne obserwowane w badaniach przedklinicznych były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny były zgodne z profilem farmakologicznym abirateronu, a wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne ustępowały lub były odwracalne po 4-tygodniowym okresie obserwacji.³

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu abirateronu octanu na płodność u szczurów. Wykazano, że związek ten zmniejszał płodność zarówno u samców, jak i samic. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, efekt ten był całkowicie odwracalny w czasie od 4 do 16 tygodni po zaprzestaniu podawania substancji.⁴

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów stwierdzono, że abirateronu octan wpływał na przebieg ciąży. Obserwowano zmniejszenie masy płodu oraz obniżenie wskaźników przeżycia. Dodatkowo odnotowano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, jednak nie stwierdzono działania teratogennego.⁵

Należy podkreślić, że wszystkie efekty zaobserwowane w badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach były związane z podstawowym mechanizmem farmakologicznym abirateronu, polegającym na hamowaniu biosyntezy androgenów.⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza zmianami w narządach rozrodczych, które obserwowano we wszystkich badaniach toksyczności.⁷

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału rakotwórczego abirateronu octanu:

• W 6-miesięcznym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach (Tg.rasH2) abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego.⁸
• W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. Efekt ten uznano za związany z farmakologicznym działaniem abirateronu i specyficzny dla szczurów.⁹
• Abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego u samic szczurów.¹⁰

Wpływ na środowisko

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również badania ekotoksykologiczne, które wykazały, że substancja czynna abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, szczególnie dla ryb.¹¹ Ta informacja ma znaczenie dla właściwej utylizacji niewykorzystanego produktu leczniczego lub odpadów powstałych z jego stosowania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa abirateronu octanu wskazują, że główne efekty toksyczne są związane z jego mechanizmem działania polegającym na hamowaniu biosyntezy androgenów. Zmiany w układzie hormonalnym i narządach rozrodczych były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku. Nie stwierdzono działania teratogennego, a potencjał genotoksyczny i rakotwórczy nie stanowi szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania przedkliniczne dostarczyły danych wskazujących na korzystny stosunek korzyści do ryzyka dla zastosowania klinicznego u dorosłych pacjentów w zarejestrowanych wskazaniach.¹²