Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Sorafenib

Toksyczność dermatologiczna

Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) oraz wysypka stanowią najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem sorafenibu. Nasilenie tych objawów zazwyczaj przyjmuje stopień 1. i 2. według klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Zmiany skórne pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem.¹

W ramach leczenia objawów toksyczności skórnej można zastosować:

• Leki miejscowe w celu złagodzenia objawów
• Czasowe przerwanie leczenia sorafenibem
• Modyfikację dawkowania sorafenibu
• W przypadkach ciężkich lub utrzymujących się zmian – całkowite zaprzestanie stosowania sorafenibu²

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sorafenibem zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie to zwykle ma charakter łagodny lub umiarkowany, rozwija się w początkowym okresie leczenia i poddaje się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi.³

Zalecenia postępowania:

• Regularne kontrolowanie ciśnienia tętniczego w trakcie terapii
• W przypadku podwyższenia ciśnienia – wdrożenie leczenia zgodnie ze standardową praktyką medyczną
• W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego lub przełomu nadciśnieniowego pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych – rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu⁴

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF, do których należy sorafenib, u pacjentów zarówno z nadciśnieniem tętniczym, jak i bez tego schorzenia, może przyczyniać się do powstawania tętniaków i/lub rozwarstwienia tętnicy.⁵

Przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu należy starannie ocenić ryzyko wystąpienia tego powikłania, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak:

• Nadciśnienie tętnicze
• Występowanie tętniaków w wywiadzie⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sorafenibem raportowano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁷

Zalecenia postępowania:

• W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem
• U pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne sprawdzanie stężenia glukozy we krwi, aby ocenić, czy wymagane jest dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych⁸

Krwotok

Stosowanie sorafenibu może powodować zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia wymagającego interwencji medycznej, zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu.⁹

Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższą częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego i/lub zawału u pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu do grup kontrolnych:

• W badaniu 1: u 4,9% pacjentów w grupie sorafenibu vs 0,4% w grupie placebo
• W badaniu 3: u 2,7% pacjentów w grupie sorafenibu vs 1,3% w grupie placebo¹⁰

Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca. W przypadku wystąpienia niedokrwienia i/lub zawału mięśnia sercowego należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu.¹¹

Wydłużenie odstępu QT

Udowodniono, że sorafenib powoduje wydłużenie odstępu QT/QTc, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowych.¹²

Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów:

• Z wrodzonym zespołem długiego QT
• Leczonych dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• Z zaburzeniami elektrolitowymi: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia¹³

U tych pacjentów, podczas stosowania sorafenibu, należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń) w trakcie leczenia.¹⁴

Perforacja przewodu pokarmowego

Perforacja przewodu pokarmowego to niezbyt częste działanie niepożądane sorafenibu, zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów. Co istotne, w niektórych przypadkach to powikłanie nie było związane z jawnym guzem jamy brzusznej. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego stosowanie sorafenibu należy przerwać.¹⁵

Zespół rozpadu guza (TLS)

U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), które niekiedy prowadziły do zgonu. Do czynników ryzyka TLS należą:

• Duże obciążenie nowotworowe
• Uprzednio istniejąca przewlekła niewydolność nerek
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie
• Kwaśny odczyn moczu¹⁶

Pacjentów z czynnikami ryzyka TLS należy uważnie obserwować. Zaleca się niezwłoczne wdrożenie leczenia zgodnego ze wskazaniami klinicznymi oraz rozważenie profilaktycznego nawodnienia.¹⁷

Niewydolność wątroby

Brak danych na temat stosowania sorafenibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby może dojść do zwiększenia ekspozycji na lek.¹⁸

Jednoczesne stosowanie warfaryny

U niektórych pacjentów leczonych sorafenibem, którzy jednocześnie przyjmowali warfarynę, odnotowano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości współczynnika INR (International Normalised Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy monitorować w kierunku:

• Zmian czasu protrombinowego
• Zmian wartości INR
• Klinicznie jawnych epizodów krwawienia¹⁹

Powikłania gojenia się ran

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ sorafenibu na gojenie ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem.²⁰

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w określaniu optymalnego czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu po dużym zabiegu chirurgicznym, decyzję o przywróceniu leczenia należy opierać na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku leczonych sorafenibem zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek u tych pacjentów.²²

Interakcje lekowe

Leki metabolizowane przez UGT1A1 i UGT1A9

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlaki UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9.²³

Docetaksel

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem.²⁴

Antybiotyki

Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego, może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy uwzględnić ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.²⁵

Ostrzeżenia dotyczące leczenia skojarzonego

U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny zaobserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie z rakiem płaskonabłonkowym:

• Przy leczeniu skojarzonym sorafenibem oraz paklitakselem/karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2,74)
• Przy leczeniu skojarzonym sorafenibem oraz gemcytabiną/cisplatyną, HR wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80)²⁶

Żadna z przyczyn zgonów nie była dominująca, jednak obserwowano zwiększoną częstość niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.²⁷

Ostrzeżenia dotyczące określonych wskazań

Rak nerkowokomórkowy

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym, dlatego stosunek korzyści do ryzyka w tej grupie nie został oceniony.²⁸

Informacja o substancjach pomocniczych

Sorafenib zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.²⁹