Właściwości farmakokinetyczne
Sorafenib

Właściwości farmakokinetyczne sorafenibu

Sorafenib jest lekiem stosowanym w terapii przeciwnowotworowej, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dobrze poznane i scharakteryzowane. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, obejmującą jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację, a także uwzględniającą specyfikę różnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu tabletek sorafenibu średnia względna biodostępność wynosi 38-49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita (bezwzględna) biodostępność sorafenibu nie została ustalona. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga najwyższe stężenia w osoczu (Cmax) po około 3 godzinach.²

Warto zwrócić uwagę na istotne interakcje z pokarmem: wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30% mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo.³

Średnie wartości Cmax i AUC zwiększają się mniej niż proporcjonalnie w dawkach większych niż 400 mg, podawanych dwa razy na dobę, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę przy wyższych dawkach.⁴

Sorafenib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – wartość ta wynosi in vitro 99,5%.⁵

Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadzi do 2,5 do 7-krotnej kumulacji leku w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni, a wskaźnik peak to trough (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego) dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2.⁶

Interesujące obserwacje dotyczą różnic w stężeniach sorafenibu w zależności od typu nowotworu. Stężenie stacjonarne sorafenibu podawanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę było najwyższe u pacjentów z rakiem zróżnicowanym tarczycy (DTC) – osiągało około dwukrotność stężenia obserwowanego u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), pomimo dużej zmienności międzyosobniczej. Przyczyna zwiększonego stężenia leku u pacjentów z DTC pozostaje nieznana.⁷

Metabolizm

Sorafenib podlega złożonym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. Okres półtrwania w fazie eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25-48 godzin.⁸

Metabolizm sorafenibu obejmuje dwie główne drogi przemian:⁹

• Przemiany oksydacyjne zależne od cytochromu CYP3A4
• Glukuronidację za pośrednictwem UGT1A9 (transferaza urydyno-difosfoglukuronylowa 1A9)

¹⁰

Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Ten mechanizm może przyczyniać się do wydłużenia czasu działania leku. W badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie antybiotyku neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%.¹¹

W stanie stacjonarnym sorafenib stanowi około 70-85% krążących analizowanych substancji w osoczu. Zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, spośród których 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do związku macierzystego. Ten metabolit stanowi około 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.¹²

Eliminacja

Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96% tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77% dawki było wydalone z kałem, a 19% z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym odgrywa istotną rolę w eliminacji sorafenibu.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wpływ czynników demograficznych

Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma istotnych zależności pomiędzy farmakokinetyką sorafenibu a wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała pacjentów.¹⁴

Dzieci i młodzież

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu u dzieci i młodzieży, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu tego leku w populacji pediatrycznej.¹⁵

Różnice rasowe

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sorafenibu między osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej.¹⁶

Niewydolność nerek

W czterech badaniach klinicznych I fazy wykazano, że ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była podobna u chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

W badaniu farmakologii klinicznej (pojedyncza dawka 400 mg sorafenibu) nie stwierdzono zależności między ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek u osób z prawidłowym ich funkcjonowaniem, łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.¹⁸

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów wymagających dializoterapii, co stanowi ważne ograniczenie w stosowaniu sorafenibu u tej grupy chorych.¹⁹

Niewydolność wątroby

Biorąc pod uwagę, że sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, szczególną uwagę zwrócono na ocenę jego farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. W badaniach wykazano, że:²⁰

• U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej), wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby.
• Farmakokinetyka sorafenibu u chorych z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh, stopień A i B, bez raka wątrobowokomórkowego była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników.

²¹

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Biorąc pod uwagę, że sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, można przypuszczać, że w tej populacji pacjentów ekspozycja na lek może być znacząco zwiększona.²²