Właściwości farmakodynamiczne
Sorafenib

Mechanizm działania sorafenibu

Sorafenib jest wielokinazowym inhibitorem wykazującym działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro i in vivo. Jako inhibitor wielokinazowy, sorafenib skutecznie hamuje proliferację komórek nowotworowych w warunkach laboratoryjnych.¹²

W modelach zwierzęcych z przeszczepem obcogatunkowym raka nerkowokomórkowego, sorafenib hamuje wzrost różnych ludzkich nowotworów, czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Działanie sorafenibu opiera się na hamowaniu aktywności specyficznych enzymów i czynników zlokalizowanych zarówno w komórkach guza, jak i w jego unaczynieniu.³⁴

Hamowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych

Sorafenib działa w sposób ukierunkowany na enzymy i czynniki obecne w komórce guza, w tym:⁵⁶

• CRAF – kinaza serynowo-treoninowa uczestnicząca w szlaku RAF/MEK/ERK
• BRAF – kinaza serynowo-treoninowa uczestnicząca w szlaku RAF/MEK/ERK
• V600E BRAF – zmutowana forma kinazy BRAF
• c-KIT – receptorowa kinaza tyrozynowa
• FLT-3 – receptorowa kinaza tyrozynowa

⁷

Działanie przeciwangiogenne

Sorafenib hamuje również rozwój unaczynienia nowotworowego poprzez oddziaływanie na:⁸⁹

• CRAF – kinaza uczestnicząca w szlakach angiogennych
• VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) – receptorowa kinaza tyrozynowa
• VEGFR-3 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3) – receptorowa kinaza tyrozynowa
• PDGFR-β (Platelet-Derived Growth Factor Receptor β) – receptorowa kinaza tyrozynowa

¹⁰

Skuteczność kliniczna sorafenibu

Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane w różnych typach nowotworów, przy czym główne dane dotyczą raka wątrobowokomórkowego (HCC) oraz zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). W niektórych badaniach oceniano również skuteczność w zróżnicowanym raku tarczycy (DTC).¹¹¹²

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność sorafenibu w leczeniu raka wątrobowokomórkowego było badanie 3 (badanie 100554) – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie III fazy, w którym uczestniczyło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były dobrze zrównoważone pomiędzy grupą otrzymującą sorafenib i grupą placebo.<sup data-drug="Sorafenib Mylan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54% vs. 54%; stopień 1: 38% vs. 39%; stopień 2: 8% vs. 7%), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1% vs. < 1%; stopień II: 10,4% vs. 8,3%; stopień III: 37,8% vs. 43,6%; stopień IV: 50,8% vs. 46,9%, oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1% vs. 16,8%; stopień C: 81,6% vs. 83,2%; stopień D: 13

Badanie zostało przerwane przed planowanym terminem, gdy wyniki zaplanowanej pośredniej analizy przeżycia całkowitego (OS) przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058).¹⁴

Wyniki skuteczności sorafenibu w porównaniu z placebo przedstawia poniższa tabela:

* statystycznie istotny przy wartości p poniżej wcześniej określonej wartości granicznej O’Brien Fleming wynoszącej 0,0077
** niezależna ocena radiologiczna

¹⁵

Należy zaznaczyć, że badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh. Tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Pugh brał udział w badaniu.¹⁶

Dodatkowo przeprowadzono drugie międzynarodowe badanie (Badanie 4, 11849) u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym w Chinach, Korei i Tajwanie. Badanie to również potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR dla OS: 0,68; p = 0,01414).¹⁷

Analiza ryzyka w podgrupach zależnych od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (klasyfikacja ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i/lub pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań wykazała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach. Jednak eksploracyjna analiza podgrup wskazywała na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.¹⁸

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych.¹⁹

Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, kontrolowaną placebo próbą kliniczną III fazy przeprowadzoną u 903 pacjentów. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem wg klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwotnymi punktami końcowymi badania były przeżycie całkowite oraz przeżycie wolne od progresji choroby (PFS).²⁰

Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku wg klasyfikacji MSKCC. Przeżycie wolne od progresji (PFS) oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analiza PFS przeprowadzona dla 769 pacjentów przy 342 zdarzeniach końcowych wykazała, że mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001).<sup data-drug="Sorafenib Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku wg MSKCC. PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 – 0,55; p 21

Co istotne, wiek pacjentów, grupa prognostyczna według MSKCC, stan sprawności według ECOG oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu.²²

Pośrednią analizę (drugą pośrednią analizę) przeżycia całkowitego przeprowadzono przy liczbie 367 zgonów, dla 903 pacjentów uczestniczących w badaniu. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.²³

Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny, zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię sorafenibem. Przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z RCC było znacząco dłuższe w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).²⁴

Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)

Skuteczność sorafenibu badano również w zróżnicowanym raku tarczycy w ramach badania 5 (badanie 14295) – międzynarodowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania III fazy, które objęło 417 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami DTC opornym na leczenie jodem radioaktywnym.²⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS) oceniane z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, według kryteriów RECIST. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie i czas trwania odpowiedzi.²⁶

Do badania włączono pacjentów, u których wystąpiła progresja w ciągu 14 miesięcy przed włączeniem i mieli DTC oporny na leczenie jodem radioaktywnym (RAI). Oporność na RAI zdefiniowano jako:

• obecność zmiany bez wychwytu RAI na skanie RAI, lub
• otrzymanie łącznej dawki RAI ≥ 22,2 GBq, lub
• obecność progresji po leczeniu RAI w ciągu 16 miesięcy od zakwalifikowania, lub
• progresja po dwóch leczeniach RAI w odstępie 16 miesięcy.

²⁷

Charakterystyka wyjściowa pacjentów pokazała, że przerzuty występowały w płucach u 86%, węzłach chłonnych u 51% i kościach u 27% pacjentów. Większość pacjentów miała raka brodawkowatego (56,8%), następnie pęcherzykowego (25,4%) i słabo zróżnicowanego (9,6%).²⁸

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu PFS wyniosła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo (HR=0,587; 95% CI: 0,454; 0,758; jednostronna wartość p < 0,0001). Wpływ sorafenibu na PFS był spójny niezależnie od obszaru geograficznego, wieku powyżej lub poniżej 60 lat, płci, podtypu histologicznego raka i obecności lub nieobecności przerzutów do kości.<sup data-drug="Sorafenib Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu PFS wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo (HR=0,587; 95 % przedział ufności (CI, confidence interval): 0,454; 0;758; jednostronna wartość p 29

W analizie przeżycia całkowitego przeprowadzonej 9 miesięcy po odcięciu danych dla końcowej analizy PFS nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym między grupami (HR=0,884; 95% CI: 0,633; 1,236, jednostronna wartość p=0,236). W grupie sorafenibu nie osiągnięto mediany OS, natomiast w grupie placebo mediana OS wyniosła 36,5 miesiąca.³⁰

Całkowity odsetek odpowiedzi (CR + odpowiedź częściowa – PR) według niezależnej oceny radiologicznej był większy w grupie otrzymującej sorafenib (24 pacjentów, 12,2%) niż w grupie otrzymującej placebo (1 pacjent, 0,5%), jednostronna wartość p < 0,0001. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 309 dni (95% CI: 226, 505 dni) u pacjentów leczonych sorafenibem, u których wystąpiła PR. Nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi całkowitej (CR) według kryteriów RECIST.<sup data-drug="Sorafenib Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi całkowitej (CR, complete response) wg RECIST. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR + odpowiedź częściowa (PR, partial response), według niezależnej oceny radiologicznej, był większy w grupie otrzymującej sorafenib (24 pacjentów, 12,2 %) niż w grupie otrzymującej placebo (1 pacjent, 0,5 %), jednostronna wartość p31

Wpływ sorafenibu na odstęp QT

W klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano wpływ sorafenibu na odstęp QT/QTc u 31 pacjentów. Pomiary wykonano w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu. Po 28-dniowym cyklu terapii, w momencie gdy stężenie sorafenibu osiągnęło największą wartość, zaobserwowano wydłużenie QTcB o 4 ±19 msek. oraz QTcF o 9 ±18 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Co istotne, podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF przekraczające 500 msek.^{500 msek. (patrz punkt 4.4).”>32500 msek. (patrz punkt 4.4).”>33}

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących wskazaniach:³⁴³⁵

• Rak nerki i miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego/nefroblastoma, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki)
• Rak wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (z wyłączeniem wątrobiaka/hepatoblastoma)
• Zróżnicowany rak tarczycy

³⁶