Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Propranolol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie propranololu

W badaniach przedklinicznych propranolol został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa, obejmującej konwencjonalne badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji miejscowej, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Zgromadzone dane nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi stosujących ten lek.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach na zwierzętach propranolol po dawkowaniu ostrym uznano za substancję o umiarkowanej toksyczności, z doustną wartością LD₅₀ wynoszącą około 600 mg/kg masy ciała.¹

Podczas wielokrotnego podawania propranololu dorosłym i młodym szczurom, główne obserwowane efekty obejmowały przejściowe zmniejszenie masy ciała oraz zwiększenie masy ciała związane z przejściowym spadkiem masy narządów. Co istotne, efekty te były całkowicie odwracalne po zakończeniu leczenia.²

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych, w których myszy i szczury otrzymywały propranololu chlorowodorek w diecie przez okres do 18 miesięcy w dawkach do 150 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono dowodów na rozwój nowotworów związanych z podawaniem leku.³

Potencjał genotoksyczny

Analiza wyników badań in vitro i in vivo pozwala stwierdzić, że propranolol jest pozbawiony potencjału genotoksycznego, chociaż niektóre dane były niejednoznaczne.⁴

Wpływ na układ rozrodczy

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ propranololu na układ rozrodczy zwierząt laboratoryjnych, zależny od dawki, drogi podania i płci:

• U dorosłych samic szczurów propranolol podawany do macicy lub dopochwowo wykazywał silne działanie antyimplantacyjne w dawce ≥ 4 mg na zwierzę, przy czym efekt ten był odwracalny.⁵
• U dorosłych samców szczurów wielokrotne podawanie propranololu w dużych dawkach (≥ 7,5 mg/kg masy ciała) powodowało zmiany histopatologiczne w jądrach, najądrzach i pęcherzykach nasiennych, zmniejszenie ruchliwości plemników, stężenia komórek plemników oraz poziomu testosteronu w osoczu, a także znaczny wzrost nieprawidłowości w budowie główki i witki plemników.⁶
• Efekty te były zasadniczo całkowicie odwracalne po zakończeniu leczenia.⁷

⁸

Podobne wyniki uzyskano po bezpośrednim podaniu propranololu do jąder oraz w modelach in vitro.⁹

Istotne jest jednak to, że w badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach, którym podawano lek przez cały okres rozwoju odpowiadający niemowlęctwu, dzieciństwu i dorastaniu, nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność ani u samców, ani u samic.¹⁰

Rozwój młodych organizmów

Potencjalny wpływ propranololu na rozwój młodych szczurów był przedmiotem szczegółowej oceny w badaniach, w których lek podawano doustnie codziennie od 4 dnia po urodzeniu (PND 4) do PND 21 w dawkach 0, 10, 20 lub 40 mg/kg masy ciała na dobę. W najwyższej dawce (40 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano śmiertelność o nieznanym, choć mało prawdopodobnym związku z leczeniem, co doprowadziło do ustalenia wartości NOAEL (poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) na poziomie 20 mg/kg mc./dobę dla szkodliwości u młodych osobników.¹¹

W zakresie rozwoju reprodukcyjnego, wzrostu oraz rozwoju neurologicznego nie stwierdzono żadnych skutków związanych z podawaniem propranololu ani znaczących toksykologicznie wyników przy dawce 40 mg/kg mc./dobę. Ta dawka koreluje z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi 1,2 u kobiet i 2,9 u mężczyzn, bazującymi na średnich narażeniach na propranolol w przypadku PND 21.¹²

Doświadczenie kliniczne

Należy podkreślić, że dostępne doświadczenie kliniczne z propranololem jest bardzo bogate, co uzupełnia dane przedkliniczne. Istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania propranololu u ludzi zostały szczegółowo opisane w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹³

Podsumowanie badań przedklinicznych

Kompleksowa ocena przedkliniczna propranololu wykazała jego akceptowalny profil bezpieczeństwa. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty niepożądane były przeważnie odwracalne po zakończeniu leczenia, a dane z badań rakotwórczości i genotoksyczności nie wykazały istotnych zagrożeń. Wpływ na rozrodczość, choć znaczący u dorosłych zwierząt przy wysokich dawkach, był odwracalny, a badania na młodych osobnikach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność.^{14 15}