Właściwości farmakokinetyczne
Oktreotyd

Właściwości farmakokinetyczne oktreotydu

Oktreotyd jest analogiem somatostatyny, który wykazuje zróżnicowane właściwości farmakokinetyczne w zależności od postaci farmaceutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem różnych formulacji leku, procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Wchłanianie i biodostępność

Oktreotyd w formie roztworu do wstrzykiwań (Sandostatin) podany podskórnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu podskórnym jest osiągane w ciągu 30 minut od wstrzyknięcia.¹

W przypadku formulacji o przedłużonym uwalnianiu (Okteva, Sandostatin LAR), po jednorazowym domięśniowym wstrzyknięciu, profil wchłaniania charakteryzuje się dwufazowym przebiegiem:

• Faza początkowa – stężenie oktreotydu osiąga przemijające maksimum w ciągu pierwszej godziny po podaniu, a następnie w ciągu 24 godzin ulega stopniowemu zmniejszeniu do wartości subterapeutycznych
• Faza wtórna – po około 7 dniach stężenie oktreotydu ponownie się zwiększa, osiągając stan równowagi około 14. dnia i pozostając na względnie stałym poziomie przez kolejne 3-4 tygodnie

^2
3

Należy zaznaczyć, że stężenie maksymalne występujące pierwszego dnia jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego podczas pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach od wstrzyknięcia formulacji o przedłużonym uwalnianiu, stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, wraz z końcową fazą rozpadu matrycy polimerowej podanej postaci leku.^4
5

Stężenia w stanie równowagi

Stężenia oktreotydu w stanie równowagi po podaniu produktów o przedłużonym uwalnianiu wykazują liniową zależność od dawki. U pacjentów z akromegalią średnie stężenia w stanie równowagi po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia wynoszą:

Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe niż po pojedynczym wstrzyknięciu.^6
7

U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi po wielokrotnym wstrzyknięciu oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w dawkach podawanych co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły:

• 10 mg – 1 231 (894) ng/l
• 20 mg – 2 620 (2 270) ng/l
• 30 mg – 3 928 (3 010) ng/l

^8
9

Podczas stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktów o przedłużonym uwalnianiu nie zaobserwowano zjawiska kumulacji oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem leku.^10
11

Dystrybucja

Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie z typowymi parametrami farmakokinetycznymi niezależnie od formulacji. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min.^12
13
14

Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu, przy czym lek praktycznie nie wiąże się z komórkami krwi.^15
16
17

W przypadku preparatów znakowanych technetem (⁹⁹ᵐTc-Tektrotyd), dystrybucja przebiega szybko, a już po 10 minutach widoczne jest gromadzenie się znacznika w głównych narządach, takich jak wątroba, śledziona i nerki, a także w guzach nowotworowych wykazujących receptory somatostatyny. Te zmiany są lepiej uwidocznione po 2 i 4 godzinach, podczas gdy spada radioaktywność zgromadzona w mięśniach i krwi krążącej.¹⁸

Metabolizm i eliminacja

Oktreotyd po podaniu podskórnym wykazuje okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 100 minut.¹⁹ Po podaniu dożylnym eliminacja ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut.²⁰

Preparat jest wydalany głównie drogą nerkową z niewielkim udziałem wydalania drogą wątrobową.²¹ Około 32% oktreotydu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, natomiast większość peptydu wydalana jest z kałem.²² Kumulacyjne wydalanie oktreotydu z moczem w ciągu 24 godzin mieści się w przedziale 24-64% podanej dawki.²³

W przypadku preparatów radioznakowanych (⁹⁹ᵐTc-Tektrotyd), oktreotyd jest szybko eliminowany z krwi. Aktywność zgromadzona w komórkach krwi wynosi poniżej 5%, niezależnie od czasu po iniekcji. Wiązanie z białkami krwi jest mniejsze we wczesnych punktach czasowych (2-11% w 5 minut po iniekcji) w porównaniu do późniejszych punktów czasowych (33-51% po 20 godzinach).²⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite narażenie organizmu na oktreotyd (AUC) podany we wstrzyknięciu podskórnym.²⁵

U pacjentów z marskością wątroby zdolność eliminacji oktreotydu może być zmniejszona, natomiast nie obserwuje się tego efektu u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.²⁶

Dzieci i młodzież

Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7-17 lat z otyłością podwzgórzową, którym podawano oktreotyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio:

• 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu
• 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym

^27
28

W tej grupie pacjentów obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3-133 kg) i różniły się istotnie w zależności od płci – były o około 17% większe u dziewcząt.^29
30

Farmakokinetyka w zastosowaniach diagnostycznych

W przypadku stosowania oktreotydu znakowanego technetem (⁹⁹ᵐTc-Tektrotyd) w celach diagnostycznych, po 24 godzinach od podania dożylnego zmiany nowotworowe są nadal widoczne, przy jednocześnie niewielkim wydalaniu preparatu drogą pokarmową. Maksymalne wartości stosunku guz/tło obserwuje się 4 godziny po iniekcji. Wartości stosunku guz/wątroba i guz/płuca mieszczą się na poziomie odpowiednio 1,4 i 12.³¹