Właściwości farmakodynamiczne
Oktreotyd

Mechanizm działania oktreotydu

Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Substancja hamuje patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).^{1 2}

U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.^{3 4}

Działanie u zdrowych ochotników

U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje:

• uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez podanie insuliny
• poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę
• uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)

⁵

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią).^{6 7}

Działanie oktreotydu w akromegalii

U pacjentów z akromegalią oktreotyd w postaci o przedłużonym uwalnianiu (preparaty Okteva, Sandostatin LAR) zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, dzięki czemu równomiernie zmniejsza stężenie hormonu wzrostu i normalizuje stężenie IGF-1 w surowicy u większości pacjentów.^{8 9}

Natomiast preparat Sandostatin (oktreotyd w formie roztworu) zmniejsza stężenie GH i IGF-1 w osoczu. U około 90% pacjentów uzyskuje się zmniejszenie stężenia GH o 50% i więcej. U około 50% leczonych pacjentów obserwuje się zmniejszenie stężenia GH w surowicy poniżej 5 ng/ml.¹⁰

Wpływ na objawy akromegalii

U większości pacjentów oktreotyd znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak:

• bóle głowy
• nadmierne pocenie się
• parestezje
• zmęczenie
• bóle kości i stawów
• zespół cieśni nadgarstka

^{11 12}

Wpływ na gruczolaki przysadki

W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie oktreotydu w postaci wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).^{20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).”>13 20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).”>14}

Zgłaszano, że u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu powodowały obkurczenie guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego.^{15 16}

Działanie w guzach żołądka, jelit i trzustki

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie wstrzyknięciami oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu prowadziło do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową.^{17 18}

Rakowiaki

Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.^{19 20}

VIPoma

Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP – vasoactive intestinal peptide). W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia.²¹

Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, które może obniżyć się do wartości prawidłowych.^{22 23}

Glukagonoma

U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego. Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe.^{24 25}

Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co sprzyja zwiększeniu masy ciała. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.^{26 27}

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca częstym objawem, może nie być wystarczająco łagodzona przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.²⁸

Oktreotyd może być pomocny w dalszym zmniejszaniu nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego i łagodzeniu objawów choroby, w tym biegunki, ponieważ u niektórych pacjentów zmniejsza podwyższoną aktywność gastryny.^{29 30}

Insulinoma

Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywracaniu i utrzymywaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją.^{31 32}

U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.^{33 34}

Zaawansowane guzy neuroendokrynne środkowego odcinka prajelita

Badanie PROMID

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu hamują rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita. W badaniu 85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta.^{35 36}

Kryteria włączenia do badania

Głównymi kryteriami włączenia były:

• brak wcześniejszego leczenia
• histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne
• pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji

³⁷

Wyniki badania

W analizie populacji intent-to-treat (ITT) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015).³⁸

W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej oktreotyd i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięcy (95% CI, 11,0 do 28,8 miesięcy) w grupie otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu oraz 6,0 miesięcy (95% CI, 3,7 do 9,4 miesięcy) w grupie placebo.³⁹

NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji intention to treat; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu

*Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną

⁴⁰

Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 do 0,59).^{41 42}

Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 66% pacjentów z grupy otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu i 37% pacjentów z grupy placebo.^{43 44}

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Wykazano, że podawanie wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, zmniejsza podwyższone aktywności hormonów tarczycy, normalizuje TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.⁴⁵

Wpływ leczenia oktreotydem w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach, w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.^{46 47}

Grupy farmakoterapeutyczne i kody ATC

Oktreotyd jest klasyfikowany w różnych grupach farmakoterapeutycznych w zależności od wskazań i przeznaczenia produktu leczniczego:

• Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 – dla produktów leczniczych Okteva, Sandostatin i Sandostatin LAR^{48 49 50}
• Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty radiofarmaceutyczne do diagnostyki onkologicznej, kod ATC: V09IA07 – dla produktu 99mTc-Tektrotyd⁵¹