Właściwości farmakodynamiczne
Mometazon

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne mometazonu

Mometazon jest syntetycznym glikokortykosteroidem, należącym do grupy silnie działających kortykosteroidów (grupa III), wykazującym miejscowe działanie przeciwzapalne w dawkach, w których nie działa ogólnoustrojowo. Substancja ta, w postaci mometazonu furoinianu, charakteryzuje się dużą lipofilnością oraz łatwym przenikaniem do warstwy rogowej skóry, co przekłada się na skuteczność terapeutyczną.¹ Pod względem struktury chemicznej mometazonu furoinian jest niefluorowanym glikokortykosteroidem z estrem furoinianowym w pozycji 17.^{2 3}

Mechanizm działania przeciwzapalnego

Mechanizm działania przeciwzapalnego miejscowo stosowanych kortykosteroidów, w tym mometazonu furoinianu, nie został w pełni poznany. Istnieje jednak kilka hipotez wyjaśniających ten mechanizm.⁴ Jedna z nich zakłada, że mechanizm ten polega na indukowaniu syntezy lipokortyn – białek, które działają hamująco na aktywność fosfolipazy A2. Uważa się, że białka te kontrolują biosyntezę takich mediatorów stanu zapalnego, jak leukotrieny i prostaglandyny na skutek hamowania uwalniania ich najważniejszego prekursora – kwasu arachidonowego.⁵

Inna teoria sugeruje, że przeciwzapalne działanie kortykosteroidów jest wynikiem hamowania transkrypcji wielu cytokin o potwierdzonym wpływie na powstanie reakcji zapalnej.⁶ W przypadku mometazonu furoinianu, uważa się również, że hamuje on w skórze wytwarzanie prostaglandyn i leukotrenów na skutek hamowania aktywności fosfolipazy A2 i zmniejszenia uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych.⁷

Wpływ na mediatory stanu zapalnego

Mometazonu furoinian wywiera silny wpływ na wiele mediatorów procesu zapalnego. Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za działanie przeciwalergiczne i przeciwzapalne mometazonu furoinianu jest jego zdolność do hamowania uwalniania mediatorów reakcji alergicznej.^{8 9}

W szczególności mometazonu furoinian:

• Znacząco hamuje uwalnianie leukotrienów z leukocytów u pacjentów z alergią^{10 11}
• W hodowlach komórkowych wykazuje dużą skuteczność w hamowaniu syntezy i uwalniania interleukin: IL-1, IL-5, IL-6 oraz czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa)^{12 13}
• Jest silnym inhibitorem wytwarzania leukotrienów^{14 15}
• Jest bardzo silnym inhibitorem wytwarzania cytokin Th2, IL-4, IL-5 przez ludzkie komórki T CD4+^{16 17}

Dodatkowo, mometazonu furoinian hamuje fagocytozę, uwalnianie interleukin i innych cytokin powodujących procesy zapalne oraz uwalnianie histaminy i powstawanie miejscowych odczynów uczuleniowych. Na skutek zwężenia naczyń krwionośnych zmniejsza odczyny wysiękowe.¹⁸

Efekty farmakodynamiczne

Mometazonu furoinian wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe i obkurczające naczynia krwionośne po zastosowaniu na skórę.^{19 20} W badaniach z zastosowaniem testu prowokacji donosowej z alergenami mometazonu furoinian wykazywał działanie przeciwzapalne zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej.^{21 22}

Działanie przeciwzapalne mometazonu furoinianu w reakcjach alergicznych wykazano na podstawie zmniejszenia aktywności (w stosunku do placebo) histaminy i eozynofili oraz zmniejszenia liczby (w stosunku do wartości początkowych) eozynofili, neutrofili i adhezyjnych białek komórek nabłonka.^{23 24}

Porównanie skuteczności z innymi kortykosteroidami

Badania przeprowadzone w celu oceny zdolności obkurczania naczyń przez mometazonu furoinian w postaci maści, kremu i roztworu w porównaniu do innych kortykosteroidów wykazały, że mometazonu furoinian ma równie silne lub silniejsze działanie niż inne glikokortykosteroidy, takie jak:^{25 26 27}

• walerianian betametazonu
• acetonid triamcynolonu
• dipropionian betametazonu
• acetonid fluocinolonu

Badania zmian zapalnych wywołanych promieniami UV z zastosowaniem spektroskopii odbiciowej wykazały, że mometazonu furoinian (0,1% krem) w porównaniu z preparatami zawierającymi walerianian betametazonu (0,1% krem) lub dipropionian betametazonu (0,1% krem) silniej obkurczał naczynia krwionośne. Działanie to trwało nawet do 24 godzin.^{28 29}

Szczegółowe badania porównawcze

W przeprowadzonym na myszach teście z olejem krotonowym, mometazonu furoinian (ED₅₀ = 0,2 µg/ucho) wykazał taką samą skuteczność jak betametazonu walerianian po jednorazowym zastosowaniu, ale był około 8 razy silniejszy po pięciu dniach aplikacji (ED₅₀ = 0,002 µg/ucho na dobę w porównaniu do 0,014 µg/ucho na dobę dla betametazonu walerianianu).^{30 31}

Ponadto, w badaniach na świnkach morskich mometazon po 14 aplikacjach prawie dwukrotnie silniej hamował rogowacenie naskórka indukowanego przez Malassezia ovalis (tzw. działanie przeciwłuszczycowe) niż betametazonu walerianian.^{32 33}

Profil bezpieczeństwa i indeks terapeutyczny

Podczas badania innych typowych działań glikokortykosteroidów, ustalono, że mometazonu furoinian (ED₅₀ = 5,3 µg/ucho/dzień), po 5 dniach stosowania u myszy, miał znacząco mniejsze działanie hamujące na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza niż betametazonu walerianian (ED₅₀ = 3,1 µg/ucho/dzień).³⁴

Współczynnik terapeutyczny mometazonu furoinianu (wyrażony jako stosunek działania korzystnego do działania niekorzystnego), określony na podstawie odpowiednich danych literaturowych, wskazuje że mometazon należy do grupy glikokortykosteroidów działających miejscowo, w której korzystne działanie wyraźnie przeważa nad działaniami niekorzystnymi.^{35 36}

W porównaniu z betametazonu walerianianem, eksperymentalnie określony indeks terapeutyczny mometazonu furoinianu jest taki, że można oczekiwać 3–10-krotnie większego teoretycznego bezpieczeństwa. Indeks terapeutyczny został określony przy zastosowaniu standardowych procedur laboratoryjnych i jest oparty na stosunku, który może być obliczony z ED₅₀ ogólnej aktywności (odpowiednio lizy komórek grasicy i zahamowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza) i miejscowego działania przeciwzapalnego.³⁷

Skuteczność kliniczna mometazonu

Skuteczność mometazonu w postaci aerozolu donosowego

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa wykazano szybki początek działania mometazonu furoinianu. U 28% pacjentów ze wspomnianą chorobą znaczący klinicznie początek działania mometazonu furoinianu obserwowano w ciągu 12 godzin od podania pierwszej dawki.^{38 39} Mediana czasu (50%), po którym następowało złagodzenie objawów, wynosiła 35,9 godziny.^{40 41}

Skuteczność mometazonu w łuszczycy i zmianach skórnych

W badaniu prowadzonym przez 6 tygodni z udziałem 58 pacjentów z łuszczycą porównywano produkt Ovixan 1 mg/g krem (emulsja typu olej w wodzie) z produktem Elocon® 0,1% krem (emulsja typu woda w oleju) oraz z podłożem obu produktów leczniczych. Produkty stosowano zgodnie ze schematem randomizacji na parze zmian u tego samego pacjenta. Produkty stosowano codziennie przez 3 tygodnie, następnie co drugi dzień przez tydzień, a następnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie. Wyniki badania wykazały, że produkt Ovixan 1 mg/g krem był co najmniej tak samo skuteczny (równoważny) jak produkt Elocon 0,1% krem w zakresie skali TSS (wskaźnik nasilenia objawów klinicznych).⁴²

Badania u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w którym dzieciom (n=49) podawano mometazonu furoinian donosowo w dawce 100 mikrogramów na dobę przez jeden rok, nie obserwowano spowolnienia wzrostu dzieci.^{43 44}

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mometazonu furoinianu w populacji dzieci w wieku od 3 do 5 lat. Nie można wyznaczyć właściwego schematu dawkowania w tej grupie wiekowej.^{45 46}

W badaniu z udziałem 48 dzieci w wieku od 3 do 5 lat, którym podawano donosowo mometazonu furoinian w dawkach 50, 100 lub 200 mikrogramów na dobę przez 14 dni, nie obserwowano znaczących różnic (w porównaniu z placebo) w średnim stężeniu kortyzolu w osoczu w odpowiedzi na test stymulacji tetrakozaktydem.^{47 48}

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań mometazonu furoinianu i produktów związanych we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.^{49 50}

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych mometazonu

Mometazonu furoinian jest silnie działającym kortykosteroidem (grupa III) o wyraźnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym, przeciwświądowym i obkurczającym naczynia krwionośne.^{51 52}

Jego działanie związane jest głównie z hamowaniem syntezy i uwalniania mediatorów stanu zapalnego, w tym leukotrienów, interleukin (IL-1, IL-4, IL-5, IL-6), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) oraz cytokin Th2, co przekłada się na znaczącą skuteczność terapeutyczną zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej.⁵³

W porównaniu do innych kortykosteroidów, mometazonu furoinian wykazuje podobne lub lepsze działanie obkurczające naczynia krwionośne oraz istotnie wyższy indeks terapeutyczny, co pozwala na uzyskanie skuteczności działania przy zmniejszonym ryzyku działań niepożądanych, zwłaszcza ogólnoustrojowych. Badania kliniczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji, również w populacji pediatrycznej.^{54 55}

Wielokierunkowe działanie mometazonu furoinianu sprawia, że jest on skutecznym lekiem w terapii schorzeń alergicznych i zapalnych, zarówno w postaci preparatów do stosowania na skórę (krem, maść, roztwór), jak i donosowo w postaci aerozolu.