Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mometazon

Skutki farmakologiczne mometazonu i ich związek z bezpieczeństwem stosowania

Ekspozycja na mometazonu furoinian w badaniach przedklinicznych nie powodowała żadnego specyficznego toksycznego działania, które byłoby nietypowe dla tej grupy leków. Wszystkie obserwowane działania są charakterystyczne dla glikokortykosteroidów i związane z ich silnym działaniem farmakologicznym.¹²

Badania przedkliniczne przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano doustnie duże dawki mometazonu furoinianu wynoszące 56 mg/kg mc./dobę i 280 mg/kg mc./dobę, wykazały brak działania androgennego, przeciwandrogennego, estrogenowego lub przeciwestrogenowego tej substancji. Jednakże, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian wykazywał wpływ na macicę oraz powodował opóźnienie rozwarcia pochwy.³⁴

Toksyczność ostra i przewlekła mometazonu furoinianu

W badaniach toksyczności ostrej mometazonu furoinianu uzyskano następujące wartości LD₅₀:^{200 mg/kg masy ciała, Mysz – doustnie: >2000 mg/kg masy ciała, Szczur – doustnie: >2000 mg/kg masy ciała”>5200, Gatunek zwierzęcia: Mysz, Sposób aplikacji: doustnie, LD50 (mg/kg mc.): >2000, Gatunek zwierzęcia: Szczur, Sposób aplikacji: doustnie, LD50 (mg/kg mc.): >2000″>6}

W różnych badaniach toksyczności przewlekłej, w których zwierzętom podawano przez 6 miesięcy nadmierne ilości substancji czynnej (670 razy większe niż dawka terapeutyczna), obserwowano jedynie typowe objawy występujące po przedawkowaniu kortykosteroidów, takie jak:⁷⁸

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Atrofia mięśni
• Powiększenie obwodu brzucha
• Zmniejszenie liczby limfocytów i granulocytów kwasochłonnych
• Zwiększenie liczby leukocytów obojętnochłonnych
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów
• Lipidemia
• Zmiany narządowe (zanik śledziony i grasicy, miejscowy zanik skóry, zwiększenie masy wątroby i nerek oraz zmniejszenie osteogenezy)

⁹

Zmiany te występowały częściej i z większym nasileniem u zwierząt, którym podawano substancję porównawczą – betametazonu walerianian. Należy podkreślić, że żadna z tych dwóch substancji nie wykazywała nietypowych działań ogólnoustrojowych.¹⁰¹¹

Przy wielokrotnym stosowaniu mometazonu furoinianu lub betametazonu walerianianu w postaci kremu, na skórze obserwowano jedynie przejściowe objawy łagodnego do umiarkowanego rumienia, fałdy skórne, złuszczanie się oraz grudki i (lub) krostki.¹²

Genotoksyczność i potencjalne działanie mutagenne

Badania dotyczące mutacji genowych nie wykazały działania mutagennego mometazonu furoinianu. Jednak w wysokich stężeniach substancja ta może powodować uszkodzenia chromosomów w warunkach in vitro. Należy podkreślić, że taki efekt obserwowano jedynie przy stężeniach cytotoksycznych.¹³¹⁴

Istotne jest, że podobnych działań nie obserwowano w badaniach in vivo. Z tego powodu, z wystarczającą pewnością można wykluczyć ryzyko działania mutagennego mometazonu furoinianu w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹⁵¹⁶

Potencjał karcynogenny mometazonu furoinianu

W badaniach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze mometazonu furoinianu przeprowadzono długotrwałe doświadczenia na gryzoniach. Podczas 24-miesięcznych badań przeprowadzonych na myszach i szczurach oceniano działanie rakotwórcze mometazonu furoinianu podawanego wziewnie w postaci aerozolu z freonem jako gazem nośnym i substancją powierzchniowo czynną, w stężeniach od 0,25 do 2,0 mikrogramów/litr.¹⁷¹⁸

W badaniach tych obserwowano działania typowe dla glikokortykosteroidów, w tym liczne zmiany niebędące nowotworami. Jednak nie odnotowano statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek nowotworów w zależności od podanej dawki.¹⁹²⁰

W innych badaniach karcynogenności, prowadzonych przez dłuższy okres czasu, również nie zaobserwowano działania rakotwórczego mometazonu. W długotrwałych badaniach na szczurach (2 lata) oraz na myszach (19 miesięcy) nie obserwowano statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów w przypadku stosowania dawek do 67 µg/kg m.c. u szczurów lub 160 µg/kg m.c. u myszy.²¹

Wpływ mometazonu furoinianu na rozród i rozwój

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono wpływu mometazonu furoinianu na płodność u szczurów.²²²³

Wpływ na przebieg ciąży i porodu

W badaniach wpływu na rozrodczość wykazano, że mometazonu furoinian podawany podskórnie w dawce 15 mikrogramów/kg mc. powodował:²⁴²⁵

• Wydłużenie okresu ciąży
• Przedłużony i trudny poród
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa
• Zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała potomstwa

²⁶

Podawanie mometazonu furoinianu samicom bliskim rozwiązania prowadziło do wydłużenia i utrudnienia porodu.²⁷

Potencjalne działanie teratogenne

Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, mometazonu furoinian wykazuje działanie teratogenne u gryzoni i królików. W badaniach przedklinicznych udokumentowano następujące wady rozwojowe:²⁸²⁹

• U szczurów: przepuklina pępkowa
• U myszy: rozszczep podniebienia
• U królików: brak pęcherzyka żółciowego, przepuklina pępkowa i zgięcie przednich kończyn

³⁰

W bardziej szczegółowych badaniach na królikach, którym podawano mometazonu furoinian miejscowo, odnotowano występowanie u potomstwa różnych wad wrodzonych, takich jak skrzywienie przednich łap, rozszczep podniebienia, niewykształcenie się pęcherzyka żółciowego i przepuklina pępkowa.³¹

Ponadto, w badaniach na królikach wykazano, że mometazonu furoinian podawany miejscowo w dawkach powyżej 0,15 mg/kg mc. powodował zmniejszenie masy płodów.³²

Wpływ na wzrost płodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również wpływ mometazonu furoinianu na wzrost płodu, co manifestowało się jako:³³³⁴

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Opóźnione kostnienie u szczurów, królików i myszy
• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa u myszy

³⁵

U szczurów, mometazonu furoinian powodował śmierć płodów po dawce powyżej 7,5 µg/kg mc. (podskórnie), a po dawce powyżej 0,3 mg/kg mc. (miejscowo) obserwowano opóźnienie rozwoju w postaci zmniejszenia masy ciała i opóźnienia kostnienia oraz zwiększoną częstość występowania przepukliny pępkowej.³⁶

Dodatkowe dane przedkliniczne

Zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystykach produktów leczniczych Elitasone, Edelan, Elocom, Eztom oraz Mometaxon, brak jest dodatkowych, istotnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania mometazonu furoinianu, które nie zostałyby już uwzględnione w ich charakterystykach.^3738394041

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego mometazonu furoinianu, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza działaniami charakterystycznymi dla glikokortykosteroidów.⁴²⁴³