Właściwości farmakokinetyczne
Bupiwakaina

Właściwości farmakokinetyczne bupiwakainy

Bupiwakaina to miejscowy lek znieczulający, charakteryzujący się wysoką lipofilnością. Współczynnik podziału olej-woda wynosi 346 (w temperaturze 25°C w buforze n-oktanolo-fosforanowym o pH 7,4), a wartość pKa 8,2. Te właściwości fizykochemiczne mają kluczowe znaczenie dla jej dystrybucji, metabolizmu i działania w organizmie.¹²³

Wchłanianie

Proces wchłaniania bupiwakainy jest uzależniony od kilku czynników, przede wszystkim od dawki, drogi podania oraz stopnia unaczynienia miejsca podania. Stężenie bupiwakainy w osoczu zależy bezpośrednio od tych parametrów.⁴⁵

Gdy bupiwakaina podawana jest w różnych technikach znieczulenia, obserwuje się odmienne profile wchłaniania:

• Podczas blokady nerwów międzyżebrowych uzyskuje się najwyższe stężenie w osoczu (4 mg/L po podaniu dawki 400 mg) z powodu szybkiego wchłaniania⁶
• Po wstrzyknięciu podskórnym w okolicę brzucha stężenie jest najniższe⁷
• U dzieci szybkie wchłanianie i wysokie stężenie w osoczu (1-1,5 mg/L) obserwuje się po podaniu zewnątrzoponowej blokady krzyżowej (dawka 3 mg/kg)⁸

Wchłanianie bupiwakainy z przestrzeni zewnątrzoponowej jest dwufazowe i całkowite, charakteryzujące się następującymi okresami półtrwania:

• Dla znieczulenia zewnątrzoponowego: 7 minut (faza szybka) i 6 godzin (faza wolna)⁹¹⁰
• Dla znieczulenia podpajęczynówkowego: 50 minut (faza szybka) i 408 minut (faza wolna)¹¹¹²

Wolna faza wchłaniania jest czynnikiem ograniczającym tempo eliminacji bupiwakainy, co wyjaśnia dlaczego okres półtrwania eliminacji jest dłuższy niż w przypadku wstrzyknięcia dożylnego.¹³¹⁴

Warto zauważyć, że stężenie bupiwakainy we krwi po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej jest relatywnie małe w porównaniu z innymi technikami znieczulenia regionalnego. Jest to spowodowane małą dawką bupiwakainy stosowanej do znieczulenia podpajęczynówkowego. Maksymalne stężenie bupiwakainy po podaniu każdej dawki 100 mg do przestrzeni podpajęczynówkowej wynosi około 0,4 mg/L. Oznacza to, że po podaniu 20 mg bupiwakainy stężenie w osoczu wynosi około 0,1 mg/L.¹⁵¹⁶

Dodanie adrenaliny do roztworu bupiwakainy może zmniejszać jej maksymalne stężenie w osoczu, natomiast zazwyczaj ma to niewielki wpływ na czas do wystąpienia stężenia maksymalnego. Działanie to różni się w zależności od rodzaju znieczulenia, dawki i stężenia. U dorosłych, adrenalina obniża maksymalne stężenia w osoczu do 50% przy znieczuleniu splotu ramiennego i do 5-25% przy znieczuleniu zewnątrzoponowym.¹⁷

Dystrybucja

Po wstrzyknięciu dożylnym, parametry farmakokinetyczne bupiwakainy przedstawiają się następująco:

¹⁸¹⁹

Bupiwakaina wiąże się głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, a stopień wiązania z białkami osocza krwi wynosi 96%.²⁰²¹

Warto zauważyć, że po bardziej rozległym zabiegu chirurgicznym obserwowano zwiększenie całkowitego stężenia bupiwakainy w osoczu. Wynika to ze zwiększenia stężenia kwaśnej alfa-1-glikoproteiny w okresie pooperacyjnym. Jednakże stężenie niezwiązanej, a więc farmakologicznie czynnej bupiwakainy jest podobne przed operacją i po niej. To wyjaśnia, dlaczego stężenia w osoczu powyżej poziomu toksycznego mogą być dobrze tolerowane.²²

Przenikanie przez bariery biologiczne

Bupiwakaina charakteryzuje się zdolnością do przenikania przez bariery biologiczne:

• Bariera łożyskowa: Bupiwakaina łatwo przenika przez łożysko osiągając równowagę w odniesieniu do niezwiązanej substancji czynnej. Stopień wiązania bupiwakainy z białkami osocza krwi płodu jest niższy niż matki, stąd całkowite stężenie bupiwakainy w osoczu płodu jest mniejsze, pomimo tego, że stężenie niezwiązanej substancji czynnej zarówno u płodu, jak i u matki jest jednakowe.²³²⁴
• Przenikanie do mleka matki: Bupiwakaina przenika do mleka matki, jednak w tak małym stopniu, że nie stwarza to ryzyka dla dziecka karmionego piersią.²⁵²⁶

Metabolizm

Metabolizm bupiwakainy zachodzi przede wszystkim w wątrobie i zależy głównie od zmian aktywności enzymów wątrobowych, w mniejszym stopniu od perfuzji wątrobowej.²⁷²⁸

Klirens bupiwakainy wynika praktycznie całkowicie z metabolizmu wątrobowego i zależy od przepływu krwi w wątrobie i aktywności enzymów metabolizujących.²⁹

Bupiwakaina metabolizowana jest w wątrobie głównie na drodze:

• Aromatycznej hydroksylacji do 4-hydroksybupiwakainy³⁰³¹
• N-dealkilacji do pipekolilksylidyny (PPX)³²³³

Mediatorem obu tych procesów jest cytochrom P450 3A4.³⁴³⁵

Stężenie PPX oraz 4-hydroksybupiwakainy w osoczu, w trakcie i po ciągłym podaniu bupiwakainy, jest niskie w porównaniu do stężenia samej substancji czynnej.³⁶³⁷

Metabolity bupiwakainy wykazują mniejszą aktywność farmakologiczną niż sama bupiwakaina.³⁸³⁹⁴⁰

Eliminacja

Około 5 do 6% bupiwakainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁴¹⁴²

W bardziej szczegółowych badaniach stwierdzono, że około 1% bupiwakainy jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin i mniej więcej 5% jako PPX.⁴³⁴⁴

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku od 1 do 7 lat właściwości farmakokinetyczne bupiwakainy są takie same jak u dorosłych.⁴⁵⁴⁶

Jednakże u noworodków okres półtrwania w fazie eliminacji może być do 8 godzin dłuższy niż u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci powyżej 3 miesięcy odpowiada okresowi półtrwania u dorosłych.⁴⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Farmakokinetyka bupiwakainy charakteryzuje się złożonymi procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które są zależne od licznych czynników fizjologicznych i farmakologicznych. Wysoka lipofilność i znaczące wiązanie z białkami osocza są kluczowymi właściwościami wpływającymi na jej działanie jako leku miejscowo znieczulającego. Metabolizm wątrobowy odgrywa główną rolę w jej eliminacji, a metabolity wykazują mniejszą aktywność farmakologiczną niż substancja macierzysta. Warto również podkreślić, że bupiwakaina przenika przez łożysko i do mleka matki, co ma istotne implikacje kliniczne podczas stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią.