Właściwości farmakodynamiczne
Azot

Właściwości farmakodynamiczne tlenku azotu

Tlenek azotu (NO) jest substancją o unikalnych właściwościach farmakodynamicznych, klasyfikowaną w grupie farmakoterapeutycznej jako „inne leki działające na układ oddechowy” (kod ATC: R07AX01). Stanowi aktywną substancję w produktach leczniczych takich jak NOXAP (dostępny w stężeniach 200 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol) oraz VasoKINOX (dostępny w stężeniach 450 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol), które występują w postaci gazu medycznego sprężonego.¹²

Mechanizm działania

Tlenek azotu jest związkiem wytwarzanym endogennie przez liczne komórki w organizmie, w tym również przez śródbłonek naczyniowy. Jego głównym mechanizmem działania jest rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez wiązanie z grupą hemową cytozolowej cyklazy guanylanowej. Proces ten prowadzi do aktywacji enzymu i wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego guanozyno-3′,5′-monofosforanu (cGMP), co skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Wzrost cGMP wewnątrz płytek może również wpływać na hamowanie agregacji płytek krwi.³⁴

Działanie farmakodynamiczne

Kluczową cechą tlenku azotu podawanego wziewnie jest jego selektywne działanie rozszerzające naczynia płucne przy zminimalizowaniu oddziaływania na układ krążenia. Ta selektywność wobec płuc wynika z szybkiej inaktywacji tlenku azotu poprzez reakcję z grupami hemowymi. Średni okres występowania NO in vivo wynosi zaledwie kilka sekund, co potwierdza jego bardzo krótki okres życia w organizmie. Hemoglobina krążąca w pobliżu miejsca dyfuzji NO poprzez błonę pęcherzykowo-włośniczkową powoduje jego dezaktywację.⁵⁶

Tlenek azotu wywołuje obniżenie płucnego oporu naczyniowego i jest skuteczny jedynie w przypadku istnienia wazokonstrykcji w wentylowanym obszarze płucnym. Jego efekt terapeutyczny polega również na zwiększeniu ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej (PaO₂) poprzez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc. Prowadzi to do przemieszczenia przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o prawidłowym współczynniku V/Q, zmniejszając tym samym efekt przecieku. W badaniach wykazano, że tlenek azotu wywiera działanie farmakodynamiczne w obrębie płuc już przy stężeniu 1 ppm w drogach oddechowych.⁷⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipoksyjna niewydolność oddechowa u noworodków

W badaniach klinicznych potwierdzono, że w przebiegu różnych stanów patologicznych podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza płucny opór naczyniowy i poprawia natlenienie krwi. Skuteczność podawanego wziewnie tlenku azotu została dokładnie zbadana u noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.⁹

W przypadku noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym inhalacja NO poprawia natlenienie krwi i zmniejsza ryzyko konieczności zastosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO). W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych prowadzonych u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym bez wrodzonej przepukliny przeponowej (n = 548) wykazano, że podawany wziewnie NO ogranicza zapotrzebowanie na ECMO (ryzyko względne: 0,73; 95% CI: 0,60 do 0,90) i poprawia natlenienie (PaO₂ o średnio 53,3 mm Hg; 95% CI: 44,8 do 61,4; wskaźnik utlenowania o średnio -12,2; 95% CI: -14,1 do -9,9).¹⁰

W przypadku noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową (n = 989) metaanaliza wykazała, że inhalacja NO poprawia PaO₂ z różnicą wynoszącą 46,4 Tr w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 34,2 do 58,5) oraz znacząco obniża wskaźnik natlenienia o 10,7 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, -14,1 do -7,4). Częstość zgonów lub konieczności stosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO) była znacząco mniejsza wskutek prowadzenia leczenia podawanym wziewnie NO, przy względnym ryzyku wynoszącym 0,72 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 0,6–0,87).¹¹

Skuteczność wziewnego tlenku azotu u noworodków została potwierdzona w analizie opartej na 14 randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u niemowląt urodzonych o terminie lub w jego okolicach, u których występowała hipoksemiczna niewydolność oddechowa. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie zapotrzebowania na pozaustrojowe natlenianie membranowe (ECMO) (ryzyko względne 0,63, 95% przedział ufności (CI) 0,54, 0,75) (n = 810).¹²

Parametry natlenienia odnotowano w sześciu badaniach włączonych do meta-analizy. Między 30 a 60 minutą leczenia, wskaźnik natlenienia jest znacznie mniejszy w grupie stosującej iNO (średnia różnica ważona -9,59, 95% CI -12,50, -6,68) (n = 698). PaO₂ w ciągu 30 do 60 minut po leczeniu jest znacznie wyższy w grupie iNO (średnia ważona różnica 45,5 mm Hg, 95% CI 34,7, 56,3) (n = 699). Natlenienie poprawia się u około 50% niemowląt otrzymujących iNO (n = 698).¹³

Należy zwrócić uwagę, że podawanie wziewnego NO u noworodków w wieku poniżej 34 tygodnia życia płodowego z hipoksemiczną niewydolnością oddechową nie wykazało żadnych korzyści. Prawdopodobnie jest to związane z mechanizmami towarzyszącymi wcześniactwu. Natomiast korzyści z podawania wziewnego NO u noworodków w wieku ≥ 34 tygodni życia płodowego z niewydolnością oddechową zostały potwierdzone w kontrolowanych randomizowanych badaniach klinicznych.¹⁴

Nadciśnienie płucne po zabiegach kardiochirurgicznych

Nadciśnienie płucne i zwiększony płucny opór naczyniowy często występują u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym dotyczącym serca, najczęściej po odłączeniu od krążenia pozaustrojowego. Wynika to ze skurczu naczyń płucnych spowodowanego prawdopodobnie odpowiedzią zapalną na zabieg chirurgiczny. Zwiększony płucny opór naczyniowy może prowadzić do niewydolności prawej komory serca.¹⁵¹⁶

Potwierdzono, że wdychanie tlenku azotu obniża płucny opór naczyniowy i eliminuje nadciśnienie w tętnicy płucnej, co może prowadzić do poprawy frakcji wyrzutowej prawej komory serca. Takie działanie skutkuje stabilizacją parametrów hemodynamicznych i poprawą natlenienia krwi.¹⁷¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania

Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią wcześniaków u dzieci < 34. tygodnia wieku ciążowego, ale ta zależność opiera się na ograniczonych danych i nie została jeszcze ostatecznie potwierdzona.<sup data-drug="Noxap" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią wcześniaków u dzieci 19

Podsumowanie skuteczności tlenku azotu w badaniach klinicznych

²⁰²¹