Działania niepożądane
Azot

Działania niepożądane tlenku azotu

Tlenek azotu (NO) stosowany jako gaz medyczny w formie inhalacji może wywoływać szereg działań niepożądanych, które wynikają zarówno z bezpośredniego działania substancji, jak i z jej metabolizmu w organizmie. Tlenek azotu dostępny jest w produktach leczniczych takich jak NOXAP (200 ppm mol/mol, 800 ppm mol/mol) oraz VasoKINOX (450 ppm mol/mol, 800 ppm mol/mol). Monitoring pacjentów podczas stosowania tej terapii jest kluczowy, aby wcześnie wykrywać potencjalne działania niepożądane.¹

Efekt z odbicia – najczęstsze działanie niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem tlenku azotu jest efekt z odbicia (rebound effect), występujący po nagłym przerwaniu inhalacji. Zjawisko to występuje bardzo często (>1/10 pacjentów) i prowadzi do szybkiej reakcji z nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią, połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. ^{1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową.”>2}

Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomem desaturacji jako głównymi skutkami.³

U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO₂ jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO₂ po zakończeniu terapii.⁴

Efekt z odbicia może wystąpić zarówno na początku, jak i pod koniec terapii. W przypadku produktu VasoKINOX, reakcja z odbicia została również zidentyfikowana jako najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem tego produktu leczniczego.⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Methemoglobinemia jest istotnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem tlenku azotu. Wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki i jest częstym powikłaniem inhalacji NO w wysokich stężeniach. Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek.⁶

Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie >5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach <20 ppm jest bardzo rzadkie (<1/10 000). Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii. ^{5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (7}

W przypadku produktu VasoKINOX, methemoglobinemia występuje niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), a trombocytopenia została zidentyfikowana jako działanie niepożądane występujące bardzo często (≥1/10).⁸

W odniesieniu do hemostazy, chociaż w badaniach przedklinicznych wykazano, że tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi, badania kliniczne zaprzeczyły tym ustaleniom. Badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną.⁹

Tworzenie dwutlenku azotu (NO₂)

Istotnym działaniem niepożądanym jest tworzenie dwutlenku azotu (NO₂). Reakcja NO z O₂, w wyniku której powstaje NO₂, przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest ona powolna.¹⁰

U zwierząt podwyższony poziom NO₂ (>10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO₂ było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc. ^{10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc.”>11}

W przypadku ludzi wdychanie NO₂ w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono jednak znaczącego podwyższenia stężenia NO₂ przy niskich dawkach terapeutycznych (<20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO₂ są bardzo rzadkim (<1/10 000) powikłaniem.<sup data-drug="Noxap" data-section="Działania niepożądane" title="W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (12

Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO₂, które musi być niższe niż 0,5 ppm.¹³

Inne działania niepożądane

Brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30-45% przypadków.¹⁴

Długoterminowe działania niepożądane: żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw neurologicznych.¹⁵

W charakterystyce produktu leczniczego VasoKINOX wymienione zostały dodatkowo inne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania tlenku azotu:

• Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie (często ≥1/100 do <1/10)¹⁶
• Zaburzenia układu oddechowego: niedodma (często ≥1/100 do <1/10), hipoksja (częstość nieznana), duszność (częstość nieznana), dyskomfort w klatce piersiowej (częstość nieznana), suchość w gardle (częstość nieznana)¹⁷
• Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy (częstość nieznana), zawroty głowy (częstość nieznana)¹⁸
• Zaburzenia serca: bradykardia po nagłym przerwaniu terapii (częstość nieznana)¹⁹

Tabela działań niepożądanych tlenku azotu

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Najpoważniejsze niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi tlenku azotu obejmują:

Efekt z odbicia – zagrożenia

Efekt z odbicia stanowi najpoważniejsze i najczęstsze zagrożenie związane ze stosowaniem tlenku azotu. Nagłe przerwanie terapii może prowadzić do szybkiego pogorszenia wymiany gazowej, niestabilności hemodynamicznej i zapaści krążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu pacjenta. U około 75% pacjentów po 10-30 godzinach leczenia obserwuje się zmiany w wymianie gazowej w płucach po nagłym przerwaniu terapii.²⁰

Aby zminimalizować to ryzyko, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki tlenku azotu przed całkowitym odstawieniem leku. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO₂ po zakończeniu terapii.²¹

Methemoglobinemia – zagrożenia

Methemoglobinemia stanowi istotne zagrożenie, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek tlenku azotu. Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek, co może powodować hipoksję tkankową i jej konsekwencje. Noworodki są szczególnie narażone na to powikłanie ze względu na obniżony poziom aktywności reduktazy methemoglobiny.²²

Konieczne jest regularne monitorowanie poziomu methemoglobiny we krwi podczas terapii tlenkiem azotu, aby wcześnie wykryć jej podwyższone stężenie i zapobiec powikłaniom.²³

Tworzenie NO₂ – zagrożenia

Dwutlenek azotu (NO₂) powstający w wyniku reakcji tlenku azotu z tlenem może powodować poważne uszkodzenia układu oddechowego. U zwierząt podwyższony poziom NO₂ (>10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów i inne poważne powikłania, które mogą prowadzić do zgonu. ^{10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon.”>24}

Aby zminimalizować to ryzyko, należy utrzymywać stężenie NO₂ poniżej 0,5 ppm i regularnie monitorować jego poziom podczas terapii tlenkiem azotu.²⁵

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:^{26 27}

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl lub e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie produktu leczniczego do obrotu.^{28 29}