Właściwości farmakokinetyczne
Azot

Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu

Tlenek azotu (NO) jest aktywną substancją stosowaną w gazach medycznych w postaci sprężonej, takich jak NOXAP (200 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol) oraz VasoKINOX (450 ppm mol/mol i 800 ppm mol/mol). Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu charakteryzują się specyficznym mechanizmem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania z organizmu.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Tlenek azotu podawany jest drogą wziewną, a następnie rozcieńczany i wchodzi w reakcję z tlenem przed osiągnięciem miejsca działania. Po inhalacji, tlenek azotu jest wchłaniany układowo. Większość substancji przechodzi przez łoże włośniczkowe i dociera do krążenia systemowego poprzez błonę pęcherzykowo-włośniczkową.^{2 3}

Wiązanie z hemoglobiną

Mechanizm wiązania tlenku azotu z hemoglobiną zależy od stopnia jej wysycenia tlenem. Proces ten można podzielić na dwa główne szlaki:

• Przy wysokim wysyceniu tlenem (60-100%): tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, prowadząc do powstawania methemoglobiny i azotanów^{4 5}
• Przy niskim wysyceniu tlenem: tlenek azotu może łączyć się z deoksyhemoglobiną, tworząc przejściowo nitrozylohemoglobinę, która pod wpływem tlenu jest przekształcana do tlenków azotu i methemoglobiny^{6 7}

Metabolizm tlenku azotu

W krążeniu płucnym tlenek azotu podlega reakcjom z tlenem i wodą, tworząc różne związki pochodne:^{8 9}

• W reakcji z tlenem powstaje dwutlenek azotu (NO₂)
• W reakcji z wodą tworzą się azotany i azotyny
• Produkty te reagują z oksyhemoglobiną, co prowadzi do powstawania methemoglobiny oraz azotanów

Główne metabolity tlenku azotu, które dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, to przede wszystkim methemoglobina i azotany.^{10 11}

Powstawanie methemoglobiny

Stężenie methemoglobiny w organizmie zależy od czasu narażenia na tlenek azotu oraz jego stężenia. Obserwuje się charakterystyczny przebieg zmian stężenia methemoglobiny podczas terapii tlenkiem azotu:^{12 13}

• Stężenie methemoglobiny zwiększa się podczas pierwszych 8 godzin terapii
• Poziom methemoglobiny wykazuje zależność od dawki podawanego tlenku azotu
• Średni czas do osiągnięcia maksymalnej wartości methemoglobiny wynosi 10 ± 9 (SD) godzin (mediana 8 godzin)¹⁴

Badania wykazały, że przy różnych stężeniach tlenku azotu, poziom methemoglobiny utrzymuje się na odmiennych poziomach:¹⁵

Należy zauważyć, że poziom methemoglobiny powyżej 7% został osiągnięty tylko u 35% pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm NO. ^{7% został osiągnięty tylko u 35% pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm.”>16} W badaniach z użyciem NOXAP zaobserwowano, że stężenie methemoglobiny wynosiło >7% u pacjentów otrzymujących wysokie dawki NO (80 ppm). ^{7% u pacjentów otrzymujących wysokie dawki NO (80 ppm).”>17}

Wydalanie metabolitów

Metabolity tlenku azotu usuwane są z organizmu różnymi drogami:

• Azotany – uznane za główny metabolit tlenku azotu, są wydalane głównie w moczu i stanowią ponad 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu ^{70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.”>18 19}
• Methemoglobina – jest metabolizowana w ciągu kilku godzin do hemoglobiny przez reduktazy endogenne²⁰

Azotany są usuwane z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego.²¹

Badania farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu były przedmiotem badań u różnych grup pacjentów. W przypadku produktu NOXAP właściwości farmakokinetyczne badano u osób dorosłych.²² Natomiast w przypadku VasoKINOX, szczegółowe badania rozkładu methemoglobiny przeprowadzono u noworodków z niewydolnością oddechową.²³