Dawkowanie i sposób podawania
Azot

Dawkowanie i sposób podawania tlenku azotu

Tlenek azotu (NO) to substancja stosowana w leczeniu nadciśnienia płucnego u różnych grup pacjentów, wymagająca precyzyjnego dawkowania i monitorowania podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania tej substancji w zależności od wskazań klinicznych.^{1 2}

Wskazania do stosowania tlenku azotu

Tlenek azotu stosowany jest w dwóch głównych wskazaniach:

• Przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków (PPHN)³ / Trwałe Nadciśnienie Płucne u Noworodka (TNPN)⁴
• Nadciśnienie płucne związane z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca^{5 6}

Dawkowanie w przetrwałym nadciśnieniu płucnym noworodków (PPHN/TNPN)

Tlenek azotu powinien być stosowany wyłącznie na oddziałach noworodkowych, na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie w zakresie systemów do podawania tej substancji, pod nadzorem lekarza doświadczonego w intensywnej opiece medycznej noworodków.^{7 8}

Przed rozpoczęciem terapii tlenkiem azotu należy zoptymalizować wspomaganie oddychania u pacjenta. Produkt powinien być stosowany u niemowląt podłączonych do respiratora, w przypadku których oczekuje się, że będą wymagały sztucznej wentylacji przez >24 godziny. ^{24 godziny.”>9 10}

Aby uzyskać optymalną odpowiedź na leczenie tlenkiem azotu, należy dostosować ciśnienie i objętość podawanego gazu, stosować surfaktanty, wentylację o dużej częstotliwości i wentylację z dodatnim ciśnieniem w końcowej fazie wydechu, zależnie od potrzeb pacjenta.¹¹

Dawkowanie u noworodków ≥34. tygodnia wieku ciążowego:

• Dawka początkowa: 20 ppm ^{34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać.”>12 13}
• Maksymalna zalecana dawka: 20 ppm – nie należy jej przekraczać ^{34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać.”>14 15}
• Redukcja dawki: możliwie jak najszybciej i w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do 5 ppm lub niższej, pod warunkiem utrzymania parametrów klinicznych utlenowania i ciśnienia w tętnicy płucnej w pożądanych zakresach^{16 17}

Czas trwania leczenia

Leczenie tlenkiem azotu należy kontynuować do zaobserwowania poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu (FiO₂) spadła poniżej 60%.<sup data-drug="Noxap" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Leczenie produktem leczniczym Noxap należy kontynuować do zaobserwowania poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu spadła poniżej 60% (FiO₂ 18 ¹⁹

Czas leczenia jest zróżnicowany, jednak powinien być możliwie jak najkrótszy, zwykle krótszy niż 4 dni.<sup data-drug="Noxap" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Wymagana długość leczenia z użyciem produktu leczniczego Noxap jest różna, lecz powinna być możliwie jak najkrótsza. Zwykle jest to 20 ²¹

Jeśli u noworodka nie można przerwać leczenia tlenkiem azotu w ciągu 4 dni, należy przeprowadzić szczegółową diagnostykę pod kątem możliwych chorób współistniejących.^{22 23}

Dawkowanie w nadciśnieniu płucnym związanym z zabiegami kardiochirurgicznymi

Tlenek azotu powinien być stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w anestezjologii i intensywnej opiece medycznej w przypadku chorób serca i klatki piersiowej, wyłącznie na oddziałach, gdzie personel został odpowiednio przeszkolony w zakresie systemów do podawania tlenku azotu.^{24 25}

Leczenie tlenkiem azotu powinno być prowadzone wyłącznie pod warunkiem optymalizacji zachowawczego wspomagania oddychania oraz używane łącznie ze standardowymi schematami leczenia w warunkach śródoperacyjnych, w tym z produktami leczniczymi o działaniu inotropowym i wazoaktywnym.^{26 27}

Dawkowanie u pacjentów kardiochirurgicznych:

• Dawka początkowa: 20 ppm (u dzieci i młodzieży w wieku 0-17 lat: 10 ppm)^{28 29}
• Zakres dawek: od 2 do 20 ppm³⁰
• Maksymalna zalecana dawka: 20 ppm (u dorosłych w wyjątkowych sytuacjach do 40 ppm)^{31 32}

Dawkę należy stopniowo dostosować do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki.^{33 34}

Czas trwania leczenia

Skutki inhalacji tlenkiem azotu pojawiają się szybko. Obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i zwiększenie natlenienia obserwuje się w ciągu 5-20 minut.^{35 36}

Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30 minutach terapii wstępnej nie stwierdzi się korzystnego wpływu na parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi.^{37 38}

Leczenie można rozpocząć w dowolnym punkcie czasowym w okresie śródoperacyjnym, aby poprawić hemodynamikę płucną i natlenienie. W badaniach klinicznych leczenie często rozpoczynano przed odłączeniem od krążenia pozaustrojowego.^{39 40}

Czas trwania leczenia tlenkiem azotu w warunkach śródoperacyjnych wynosi zwykle 24-48 godzin, choć może trwać do 7 dni.^{41 42}

Tabela dawkowania tlenku azotu

Odstawianie leczenia tlenkiem azotu

Ze względu na ryzyko wystąpienia efektu „z odbicia” nie wolno gwałtownie przerywać podawania tlenku azotu. Odstawianie leku należy przeprowadzać stopniowo, monitorując parametry kliniczne pacjenta.^{43 44}

Odstawianie w przetrwałym nadciśnieniu płucnym noworodków

Leczenie tlenkiem azotu należy przerywać dopiero po stabilizacji parametrów klinicznych lub gdy zapotrzebowanie na wspomaganie oddychania (FiO₂ i PEEP) znacząco spadnie, lub po 96 godzinach leczenia.⁴⁵

Po podjęciu decyzji o przerwaniu leczenia, dawkę należy zmniejszyć stopniowo:

1. Zmniejszyć stężenie wdychanego tlenku azotu do 1 ppm w okresie od 30 minut do godziny^{46 47}
2. Przy stabilnym natlenowaniu podczas podawania tlenku azotu w dawce 1 ppm, zwiększyć FiO₂ o 10-20%, po czym zakończyć leczenie^{48 49}
3. Uważnie obserwować pacjenta pod kątem oznak niedotlenienia. Jeśli natlenienie krwi spadnie o >20%, wznowić leczenie tlenkiem azotu w dawce 5 ppm i ponowić próbę odstawienia po 12-24 godzinach ^{20%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wznowić w dawce 5 ppm, a następnie przerwać po kolejnych 12–24 godzinach po ocenie poziomu natlenienia.”>50 51}

Odstawianie w nadciśnieniu płucnym związanym z zabiegami kardiochirurgicznymi

Próby odstawienia tlenku azotu należy rozpoczynać po ustabilizowaniu parametrów hemodynamicznych, ograniczając jednocześnie wspomaganie oddychania i leczenie inotropowe.^{52 53}

Procedura odstawiania tlenku azotu:

1. Zmniejszyć dawkę do 1 ppm w okresie 30 minut, prowadząc jednocześnie uważną obserwację układowych i ogólnoustrojowych parametrów hemodynamicznych^{54 55}
2. Próby odstawienia należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli parametry hemodynamiczne i natlenienie krwi są stabilne przy małej dawce^{56 57}

Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii tlenkiem azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową. Jeżeli po zaprzestaniu stosowania leku nastąpi wzrost ciśnienia płucnego, należy ponownie podać tlenek azotu w najmniejszej skutecznej dawce.^{58 59}

Sposób podawania tlenku azotu

Tlenek azotu podaje się pacjentowi drogą mechaniczną wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza przy użyciu specjalnego aparatu do dostarczania tlenku azotu, zatwierdzonego do użytku klinicznego zgodnie z normami Wspólnoty Europejskiej (posiadającego oznaczenie CE).^{60 61}

Bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miejscowych zmian chorobowych w błonie śluzowej wskutek kontaktu z tlenkiem azotu w dużym stężeniu.^{62 63}

Zestaw do podawania tlenku azotu musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu niezależnie od typu stosowanego respiratora.^{64 65}

Sposoby podawania w zależności od typu wentylacji

Wentylacja o stałym przepływie (konwencjonalna lub oscylacyjna wysokiej częstotliwości):

• Zalecana szczególnie w neonatologii⁶⁶
• Podawanie w ciągłym przepływie do wdechowego ramienia układu oddechowego, jak najbliżej pacjenta⁶⁷

Wentylacja o przerywanym przepływie:

• Zalecane jest zsynchronizowane, sekwencyjne podawanie w fazie wdechowej^{68 69}
• Należy unikać stałego przepływu NO, który może spowodować większe stężenia NO₂ i gromadzenie się NO we wdechowej gałęzi obwodu respiratora⁷⁰

Stosowanie z aparatami anestezjologicznymi:

• Podawanie poprzez złącze Y gałęzi wdechowej aparatu anestezjologicznego wymaga szczególnych środków ostrożności⁷¹
• Konieczne jest prawidłowe zainstalowanie filtrów do usuwania wydychanego tlenku i dwutlenku azotu⁷²

Podawanie poprzez CPAP:

• W niektórych przypadkach klinicznych możliwe jest podawanie tlenku azotu za pomocą wentylacji CPAP (stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych)⁷³

Monitorowanie podawania tlenku azotu

Podczas leczenia tlenkiem azotu konieczne jest stałe monitorowanie parametrów, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność terapii.^{74 75}

Monitorowanie stężeń gazów

Należy stale monitorować i odpowiednio regulować:

• Stężenie wdychanego tlenku azotu (NO) – w gałęzi wdechowej obwodu, w pobliżu pacjenta i w pobliżu końcówki rurki intubacyjnej⁷⁶
• Stężenie dwutlenku azotu (NO₂) – w tej samej lokalizacji obwodu⁷⁷
• FiO₂ (frakcję wdychanego tlenu) – w tej samej lokalizacji obwodu⁷⁸

Stężenie dwutlenku azotu (NO₂) we wdychanej mieszaninie musi być możliwie jak najniższe i nie powinno przekraczać 0,5 ppm. Jeśli przekracza 0,5 ppm, należy sprawdzić układ podawania pod kątem uszkodzeń, skalibrować analizator NO₂ i zmniejszyć dawkę tlenku azotu i/lub FiO₂.^{79 80}

Systemy alarmowe

Dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta niezbędne jest zainstalowanie i skonfigurowanie następujących alarmów:^{81 82}

• Tlenek azotu (NO): ±2 ppm od przepisanej dawki^{83 84}
• Dwutlenek azotu (NO₂): maksymalnie 0,5-1 ppm^{85 86}
• FiO₂: ±0,05^{87 88}

Jeśli wystąpi nieoczekiwana zmiana stężenia tlenku azotu, należy sprawdzić system podawania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator.^{89 90}

Monitorowanie methemoglobiny

Wdychany tlenek azotu może powodować tworzenie methemoglobiny, która ma zmniejszoną zdolność do transportu tlenu. W porównaniu z osobami dorosłymi, u noworodków występuje niższa aktywność reduktazy methemoglobinowej, dlatego w ich przypadku należy szczególnie uważnie monitorować stężenie methemoglobiny.^{91 92}

Poziom methemoglobiny należy zmierzyć w ciągu 1-4 godzin od rozpoczęcia leczenia tlenkiem azotu z użyciem analizatora, który prawidłowo odróżnia hemoglobinę płodową od methemoglobiny.^{93 94}

Postępowanie w zależności od stężenia methemoglobiny:

• Jeśli stężenie methemoglobiny przekracza 2,5%, dawkę tlenku azotu należy zmniejszyć^{95 96}
• Jeśli stężenie methemoglobiny przekracza 5%, leczenie tlenkiem azotu należy wstrzymać oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy⁹⁷

Nawet jeśli początkowe pomiary wskazują na niski poziom methemoglobiny, zaleca się powtarzanie oznaczenia co 12-24 godziny podczas całego okresu leczenia.^{98 99}

Limity narażenia personelu medycznego

Podczas stosowania tlenku azotu w terapii, należy monitorować również narażenie personelu medycznego. Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów, limity narażenia wynoszą:^{100 101}

• Tlenek azotu (NO): 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m³)^{102 103}
• Dwutlenek azotu (NO₂): 2-3 ppm (4-6 mg/m³)^{104 105}

Na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO₂ w otaczającym powietrzu na poziomie <1,5 ppm. Stałe monitorowanie poziomu NO₂ w otaczającym powietrzu jest obowiązkowe.<sup data-drug="Noxap" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Ekstrapolując, te limity oznaczają, że na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO₂ w otaczającym powietrzu na poziomie 106

Bezpieczeństwo podczas transportu pacjenta

Leczenie z użyciem tlenku azotu musi być możliwe zarówno w drodze wentylacji mechanicznej, jak i ręcznej, aby można było kontynuować leczenie również w razie potrzeby przetransportowania lub resuscytacji pacjenta.^{107 108}

Należy zawsze mieć w pobliżu zapasowe butle z gazem, aby umożliwić wymianę zgodnie z zapotrzebowaniem. Konieczne jest również monitorowanie ciśnienia w butli z tlenkiem azotu, aby umożliwić jej wymianę bez przerywania lub zmiany leczenia.^{109 110}

W przypadku awarii zasilania elektrycznego należy zapewnić akumulator zapasowy.¹¹¹