Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Stosowanie symwastatyny (Ximve) wymaga świadomości potencjalnych zagrożeń oraz wdrożenia odpowiednich środków ostrożności przez lekarza przepisującego ten lek. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Ximve u pacjentów wymagających terapii hipolipemizującej.¹

Miopatia i rabdomioliza – główne zagrożenia

Miopatia jest jednym z najistotniejszych działań niepożądanych symwastatyny, które może prowadzić do rabdomiolizy. Objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości przekraczających ponad 10-krotnie górną granicę normy. W najcięższych przypadkach rabdomioliza może przebiegać z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią. Bardzo rzadko raportowano przypadki zgonów w wyniku tych powikłań.²

Ryzyko wystąpienia tych powikłań jest ściśle związane z dawką leku oraz stężeniem symwastatyny i jej metabolitów w osoczu. Jednoczesne stosowanie leków, które zakłócają metabolizm symwastatyny lub szlaki transporterów, może dodatkowo zwiększać to ryzyko.³

Częstość występowania miopatii w zależności od dawki

Dane z badań klinicznych wskazują na wyraźną zależność częstości występowania miopatii od dawki symwastatyny:

• 0,03% dla dawki 20 mg na dobę
• 0,08% dla dawki 40 mg na dobę
• 0,61% dla dawki 80 mg na dobę⁴

W badaniu klinicznym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego stosujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg na dobę. Co istotne, około połowa przypadków miopatii wystąpiła już w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.⁵

Szczególne ryzyko związane z dawką 80 mg

Ze względu na znacznie wyższe ryzyko miopatii, dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel terapeutyczny nie został osiągnięty przy użyciu niższych dawek. Należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, a w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje z symwastatyną – obniżyć jej dawkę lub zastosować inną statynę o mniejszym potencjale interakcji.⁶

Czynniki genetyczne zwiększające ryzyko miopatii

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i istotnie podwyższać ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może wynikać z:

• Inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę)
• Genetycznej predyspozycji – obecności określonych wariantów genetycznych Genotyp Ryzyko miopatii przy dawce 80 mg
  (w ciągu jednego roku) Homozygoty CC 15% Heterozygoty CT 1,5% Najczęstszy genotyp TT 0,3%

  W uzasadnionych przypadkach należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C przed przepisaniem dawki 80 mg symwastatyny i unikać stosowania tak wysokich dawek u pacjentów z genotypem CC. Należy jednak pamiętać, że brak tego allelu w badaniu genetycznym nie wyklucza całkowicie możliwości wystąpienia miopatii.^{Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)}

  Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej nie powinno być wykonywane bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące spowodować jej podwyższenie, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.⁹

  Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

  Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub przy zwiększaniu jej dawki, należy:¹⁰

  1. Poinformować pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia
  2. Zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy
  3. Oznaczyć wyjściową aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:
  • Wiek ≥65 lat
  • Płeć żeńska
  • Zaburzenia czynności nerek
  • Nieleczona lub oporna na leczenie niedoczynność tarczycy
  • Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego
  • Wcześniejsze wystąpienie toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie
  • Uzależnienie od alkoholu¹¹

  W każdym przypadku należy rozważyć przewidywane korzyści z leczenia w stosunku do możliwego ryzyka. Jeśli u pacjenta wystąpiło wcześniej działanie niepożądane statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć ze szczególną ostrożnością. Nie należy rozpoczynać terapii symwastatyną, jeśli wyjściowa aktywność CK znacznie przekracza górną granicę normy (ponad 5-krotnie).¹²

  Monitorowanie podczas leczenia

  W trakcie leczenia symwastatyną należy stosować następujące zasady monitorowania:¹³

  • W przypadku wystąpienia bólów, osłabienia lub kurczów mięśni, należy oznaczyć aktywność CK
  • Przerwać podawanie symwastatyny, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjenta, który nie wykonywał intensywnego wysiłku fizycznego
  • Rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort
  • Przerwać podawanie symwastatyny w przypadku podejrzenia miopatii, niezależnie od wyników badań laboratoryjnych¹⁴

  W przypadku wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM), charakteryzującej się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy pomimo przerwania leczenia statynami, również należy przerwać terapię symwastatyną.¹⁵

  Jeśli objawy mięśniowe ustąpiły i aktywność CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie statyny w najniższej skutecznej dawce przy ścisłym monitorowaniu pacjenta.¹⁶

  U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, co może pomóc w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie rozwojowi miopatii.¹⁷

  Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub rozpoczęciem leczenia internistycznego czy chirurgicznego.¹⁸

  Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

  Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie podwyższone przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z pewnymi lekami. Z tego powodu wprowadzono następujące przeciwwskazania i środki ostrożności:¹⁹

  Leki przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną:

  • Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat
  • Inne leki: gemfibrozyl, cyklosporyna, danazol²⁰

  Dodatkowe środki ostrożności dotyczące interakcji lekowych:

  • Ryzyko miopatii wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z symwastatyną
  • Ryzyko miopatii i rabdomiolizy może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami²¹

  Ograniczenia dawek symwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami:

  Jednocześnie stosowany lek	Maksymalna dawka symwastatyny
  Fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)	10 mg/dobę
  Amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem	20 mg/dobę
  Lomitapid (u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną)	40 mg/dobę
  Elbaswir i grazoprewir (inhibitory BCRP)	20 mg/dobę

  Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków podawany w monoterapii może powodować miopatię.²²

  Szczególne zalecenia dotyczące stosowania kwasu fusydowego:

  Stosowanie symwastatyny z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać terapię symwastatyną na cały okres leczenia kwasem fusydowym oraz przez 7 dni po jego zakończeniu. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.²³

  W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest jednoczesne podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, takie leczenie skojarzone można rozważyć tylko indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁴

  Jednoczesne stosowanie z daptomycyną:

  Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym symwastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tych leków łącznie, a u pacjentów przyjmujących daptomycynę rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁵

  Jednoczesne stosowanie z niacyną (kwasem nikotynowym):

  Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Przed zastosowaniem takiego leczenia skojarzonego należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko, a pacjentów ściśle monitorować pod kątem objawów miopatii.²⁶

  Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym zaobserwowano znacznie wyższą częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę z kwasem nikotynowym i laropiprantem (1,24%) w porównaniu do pacjentów leczonych samą symwastatyną (0,24%). Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.²⁷

  Wpływ na wątrobę

  W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu symwastatyny wartości te zwykle powracały do normy.²⁸

  Zaleca się wykonanie badań oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. U pacjentów, u których zwiększana jest dawka do 80 mg, należy wykonać dodatkowe badania przed zmianą dawki, 3 miesiące po zmianie, a następnie co pół roku w pierwszym roku leczenia.²⁹

  Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz. Należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz nadal wzrasta, szczególnie do wartości trzykrotnie przekraczających górną granicę normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³⁰

  Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może również pochodzić z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT jednocześnie z podwyższoną aktywnością CK może wskazywać na miopatię.³¹

  W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (ze skutkiem śmiertelnym i bez) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie można ustalić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.³²

  Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób nadużywających alkoholu.³³

  Inne specjalne ostrzeżenia

  Ryzyko cukrzycy

  Dane naukowe wskazują, że statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Jednak korzyści ze stosowania statyn w zakresie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego przewyższają to ryzyko.³⁴

  U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić monitorowanie parametrów biochemicznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

  Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie symwastatyną.³⁶

  Miastenia

  W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie symwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³⁷

  Stosowanie u dzieci i młodzieży

  Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały ocenione w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego w grupie placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. Nie stwierdzono wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe czy u dziewcząt na długość cyklu miesiączkowego.³⁸

  Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa leczenia trwającego ponad 48 tygodni i nie jest znany długoterminowy wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat ani u dzieci przed okresem dojrzewania i dziewcząt przed pierwszą miesiączką. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży.^{Informacje o substancjach pomocniczych}

  Produkt leczniczy Ximve zawiera laktozę w następujących ilościach:

  • Ximve 10 mg: 74,5 mg laktozy bezwodnej w jednej tabletce
  • Ximve 20 mg: 149,0 mg laktozy bezwodnej w jednej tabletce
  • Ximve 40 mg: 289,0 mg laktozy bezwodnej w jednej tabletce⁴⁰

  Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴¹