Właściwości farmakodynamiczne leku Ximve

Ximve należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), której przypisano kod ATC: C10A A01. Działanie farmakodynamiczne symwastatyny, substancji czynnej leku Ximve, obejmuje szereg mechanizmów prowadzących do obniżenia stężenia lipidów i korzystnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna, będąca głównym składnikiem leku Ximve, ma unikalny mechanizm działania. Po podaniu doustnym występuje w formie nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ta aktywna postać działa jako inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Poprzez hamowanie tego procesu lek wpływa na ograniczenie szybkości syntezy cholesterolu w organizmie.²

Działanie symwastatyny powoduje obniżenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno przy wartościach podwyższonych, jak i prawidłowych. Mechanizm działania leku w obniżaniu stężenia LDL-C jest złożony i obejmuje dwa główne procesy: zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcję receptorów LDL. Te działania prowadzą jednocześnie do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększenia katabolizmu LDL-C. Dodatkowo, w wyniku leczenia symwastatyną obserwuje się znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B.³

Poza wpływem na LDL-C, symwastatyna wywiera dodatkowe korzystne działania na profil lipidowy, powodując niewielki wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu. W rezultacie tych zmian, dochodzi do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunku LDL do HDL-C, co uznawane jest za istotny marker ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej

W badaniu HPS (Heart Protection Study) oceniono skuteczność symwastatyny u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą. W tym badaniu 10 269 osób otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów placebo, przez średni okres 5 lat. Wyjściowe stężenie LDL-C u uczestników badania wykazywało znaczne zróżnicowanie: u 33% pacjentów było poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę, w porównaniu z placebo, istotnie zmniejszało:

• Ryzyko zgonu z powodu wszystkich przyczyn o 1,8% bezwzględnie (12,9% w grupie symwastatyny vs 14,7% w grupie placebo; p=0,0003)⁶
• Ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005), co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 1,2%⁷
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)⁸
• Potrzebę wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) o 30% (p<0,0001)⁹
• Potrzebę rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)¹⁰
• Ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p<0,0001), a ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)¹¹

W podgrupie pacjentów z cukrzycą wykazano, że symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293).¹²

Szczególnie istotny jest fakt, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, w tym:

• u pacjentów bez choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• u kobiet i mężczyzn
• u osób w wieku poniżej i powyżej 70 lat
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i bez niego
• u pacjentów ze wstępnym stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l

¹³

Badanie 4S – wpływ na śmiertelność u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem całkowitego cholesterolu w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez okres średnio 5,4 lat.¹⁴

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)¹⁵
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)¹⁶
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem mięśnia sercowego niepowodującym śmierci) o 34%¹⁷
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%¹⁸

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.¹⁹

Badanie SEARCH – porównanie skuteczności różnych dawek symwastatyny

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z leczeniem dawką 20 mg na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wyniosła 6,7 roku.²⁰

MVE w badaniu SEARCH definiowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez skutku śmiertelnego, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.²¹

Wyniki badania wykazały, że nie było istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi symwastatyną w dawce 20 mg (n=1553; 25,7%) i 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.²²

Co istotne, profile bezpieczeństwa były zbliżone w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie przyjmującej dawkę 80 mg, w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowę przypadków miopatii odnotowano w pierwszym roku leczenia, a częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1%.²³

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholestrolemią, zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%.²⁴

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, wykazano następujące efekty:

• Mediana zmniejszenia stężenia trójglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (wobec 2% w grupie placebo)²⁵
• Średni wzrost stężenia HDL-C wynosił odpowiednio 13% i 16% (wobec 3% w grupie placebo)²⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, do którego włączono 175 pacjentów w wieku 10-17 lat. Grupę badaną stanowiło 99 chłopców (w fazie II i powyżej wg skali Tannera) oraz 76 dziewcząt (co najmniej rok po pierwszej miesiączce), ze średnim wiekiem 14,1 roku.²⁷

Kryteria włączenia do badania obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica powyżej 189 mg/dl. Protokół badania przewidywał stopniowe zwiększanie dawki symwastatyny: 10 mg raz dziennie wieczorem przez pierwsze 8 tygodni, następnie 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a w końcowym etapie 40 mg.²⁹

Wyniki badania u dzieci i młodzieży z heFH wykazały, że symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, trójglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu. Rezultaty z fazy przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym.³⁰

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: a128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo.³¹

Po 24 tygodniach terapii z zastosowaniem symwastatyny w dawkach rosnących (10, 20 i 40 mg na dobę) stwierdzono:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo odnotowano wzrost o 1,1% w stosunku do wartości wyjściowej)³²
• Zmniejszenie stężenia Apo B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%)³³
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: wzrost o 3,2%)³⁴
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: wzrost o 3,6%)³⁵

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH pozostają nieznane. Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Ponadto, nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w aspekcie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.³⁶