Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Ximve, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu in vivo ulega hydrolizie do aktywnej farmakologicznie postaci beta-hydroksykwasu. Ten aktywny metabolit jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. ¹

Należy zaznaczyć, że właściwości farmakokinetyczne symwastatyny zostały zbadane wyłącznie u pacjentów dorosłych, natomiast dane dotyczące populacji pediatrycznej nie są obecnie dostępne. ²

Wchłanianie symwastatyny

Symwastatyna charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym, przy czym znaczna jej część jest wychwytywana przez wątrobę w mechanizmie efektu pierwszego przejścia. Wychwyt wątrobowy jest bezpośrednio zależny od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku. ³

Po doustnym podaniu symwastatyny, biodostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ogólnoustrojowym wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie inhibitora w osoczu osiągane jest po około 1-2 godzinach od momentu przyjęcia symwastatyny. ⁴

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożywanie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie symwastatyny. Badania farmakokinetyczne po pojedynczym i wielokrotnym podaniu leku wykazują, że podczas stosowania wielokrotnych dawek nie dochodzi do kumulacji symwastatyny w organizmie. ⁵

Dystrybucja symwastatyny

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%. ^{95% wiązane z białkami.”>6} Ta wysoka wartość wiązania z białkami może mieć znaczenie w kontekście interakcji lekowych i dystrybucji leku w organizmie.

Metabolizm symwastatyny

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście interakcji lekowych. ⁷ Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie, gdzie lakton symwastatyny ulega hydrolizie do formy aktywnej.

W osoczu ludzkim, oprócz głównego metabolitu jakim jest beta-hydroksykwas, występują również cztery inne aktywne metabolity symwastatyny. ⁸

Eliminacja symwastatyny

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, 13% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 60% z kałem w ciągu 96 godzin od podania. Frakcja leku wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom, które zostały wydalone z żółcią, jak i niewchłoniętej części leku. ⁹

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, średni okres półtrwania wynosi 1,9 godziny. Z całkowitej dawki podanej dożylnie, jedynie około 0,3% jest wydalane z moczem w postaci inhibitorów. ¹⁰

Transport aktywny symwastatyny

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1). Dodatkowo, symwastatyna jest substratem dla transportera BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który pełni funkcję pompy lekowej. ¹¹ Te mechanizmy transportu mają istotny wpływ na dystrybucję i eliminację leku w organizmie.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny a farmakokinetyka symwastatyny

Szczególnie istotny klinicznie jest polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego białko transportujące OATP1B1. U pacjentów posiadających allel c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność transportera OATP1B1, co ma bezpośredni wpływ na farmakokinetykę symwastatyny. ^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1.”>12}

Ekspozycja (wyrażona jako AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ulega znaczącemu zwiększeniu w zależności od genotypu:

• U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) – średnia ekspozycja wynosi 120% w porównaniu do osób z genotypem TT
• U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) – średnia ekspozycja wynosi 221% w porównaniu do osób z genotypem TT ¹³

W populacji europejskiej allel C występuje z częstością 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co w konsekwencji może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych). ¹⁴