Działania niepożądane symwastatyny – kompleksowy przegląd dla lekarzy

Symwastatyna, jako lek z grupy statyn szeroko stosowany w leczeniu zaburzeń lipidowych, wykazuje określony profil bezpieczeństwa klinicznego. Dane dotyczące działań niepożądanych zostały zgromadzone w trakcie długoterminowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, w tym Heart Protection Study (HPS) z udziałem 20 536 pacjentów oraz Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) obejmującego 4444 pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawce 40 mg na dobę zostało dobrze udokumentowane podczas średnio 5-letniego okresu obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były porównywalne w grupie symwastatyny (4,8%) i placebo (5,1%), co świadczy o dobrej tolerancji leku przez większość pacjentów¹.

Parametry bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W badaniu HPS, gdzie pacjenci otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne w obu grupach. Częstość występowania miopatii była niska i wynosiła poniżej 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n=21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n=9) otrzymujących placebo<sup data-drug="Ximve" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. […] Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (2.

Zależność działania niepożądanego od dawki

Warto podkreślić, że występowanie niektórych działań niepożądanych, a w szczególności miopatii, wykazuje zależność od dawki leku. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała znacząco częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%), co stanowi istotną informację kliniczną przy określaniu optymalnego dawkowania³.

Profil działań niepożądanych według układów i narządów

Działania niepożądane symwastatyny zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością ich występowania jako: bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)^{1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (4}.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Jednym z najistotniejszych działań niepożądanych symwastatyny, podobnie jak innych statyn, są zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Do rzadko występujących należą: miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez, bóle mięśniowe i kurcze mięśni. Bardzo rzadko może dochodzić do zerwania mięśni. Z częstością nieznaną raportowano przypadki tendinopatii, czasami powikłanej przerwaniem ścięgna oraz immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM)⁵.

Szczególną uwagę należy zwrócić na immunozależną miopatię martwiczą, która jest rzadkim powikłaniem autoimmunologicznym występującym w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, która utrzymuje się mimo przerwania leczenia statynami. Biopsja mięśni w takich przypadkach wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia. Poprawę kliniczną można uzyskać stosując leki immunosupresyjne⁶.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Wpływ na wątrobę jest kolejnym istotnym aspektem bezpieczeństwa statyn. W przypadku symwastatyny rzadko obserwuje się zapalenie wątroby lub żółtaczkę. Bardzo rzadko może wystąpić niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończona zgonem⁷.

Zaburzenia układu nerwowego

W zakresie układu nerwowego rzadko raportowano: ból głowy, parestezje, zawroty głowy oraz neuropatię obwodową. Bardzo rzadko występują zaburzenia pamięci, a z nieznaną częstością raportowano miastenię (osłabienie mięśniowe)⁸.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ich ustąpienia (mediana 3 tygodnie)⁹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Rzadko występującymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego są: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty oraz zapalenie trzustki¹⁰.

Inne układy i narządy

Symwastatyna może powodować również rzadkie działania niepożądane w obrębie narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia. Z nieznaną częstością zgłaszano miastenię oczną¹¹.

Rzadko może wystąpić niedokrwistość oraz zaburzenia skórne w postaci wysypki, świądu i łysienia. Bardzo rzadko obserwowano polekowe zmiany liszajowate¹².

W zakresie układu oddechowego zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc z częstością nieznaną¹³.

Z zaburzeń układu rozrodczego bardzo rzadko występuje ginekomastia, a z nieznaną częstością zaburzenia erekcji¹⁴.

Zaburzenia psychiczne obejmują bezsenność (występującą bardzo rzadko) oraz depresję (z częstością nieznaną)¹⁵.

Zespół nadwrażliwości

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie¹⁶.

Bardzo rzadko może dochodzić do anafilaksji jako ciężkiej reakcji nadwrażliwości¹⁷.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Rzadko występują: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, γ-glutamylotranspeptydazy), podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi¹⁸.

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. Zaobserwowano także zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy, której częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie)”>19}.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie placebo. Należy jednak podkreślić, że długoterminowy wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe pozostaje nieznany. Dostępne dane po roku leczenia są niewystarczające do pełnej oceny bezpieczeństwa w tej populacji²⁰.

Tabela działań niepożądanych symwastatyny

Monitorowanie bezpieczeństwa po dopuszczeniu leku do obrotu

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania symwastatyny. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych²¹.