Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walsartan Krka 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania walsartanu

Kompleksowa ocena przedkliniczna walsartanu obejmuje szereg badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Dane z tych badań nie wykazują szczególnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wskazują na istotny wpływ walsartanu na rozwój potomstwa w przypadku podawania wysokich dawek w okresie okołoporodowym. U szczurów podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji powodowało znaczące zaburzenia rozwojowe u potomstwa, obejmujące:²

• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Opóźnienie rozwoju fizycznego (szczególnie w zakresie oddzielenia się małżowiny usznej i otwarcia przewodu słuchowego)

Należy zauważyć, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę oraz pacjenta o masie ciała 60 kg.³

Wpływ na parametry hematologiczne oraz funkcje nerek

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano kilka istotnych zmian fizjologicznych związanych z podawaniem walsartanu w dużych dawkach. U szczurów, po podaniu dawek 200-600 mg/kg mc./dobę wystąpiły:⁴

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)
• Zmiany w hemodynamice nerek
• Nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu
• Rozrost kanalików nerkowych
• Bazofilia w kanalikach nerkowych (szczególnie u samców)

Dawki zastosowane w tych badaniach (200 i 600 mg/kg mc./dobę) były odpowiednio około 6 i 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Podobne, lecz bardziej nasilone zmiany zaobserwowano u małp szerokonosych przy porównywalnych dawkach. Zmiany u małp charakteryzowały się:⁶

• Cięższym przebiegiem nefropatii
• Znacząco zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny w osoczu

Dodatkowo u obu gatunków (szczurów i małp) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie stwierdzone zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. Co istotne, w przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁷

Wpływ na niedojrzałe nerki u młodych osobników

Szczególnie istotne dane przedkliniczne uzyskano w badaniach na młodych osobnikach szczurów. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Ta dawka stanowi około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na ekspozycję ogólnoustrojową).⁸

Obserwowane efekty stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Działania te występują szczególnie wyraźnie u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia.⁹

Okres wrażliwości na działanie leku u szczurów odpowiada w przybliżeniu okresowi od 36 tygodnia ciąży do 44 tygodnia od poczęcia u ludzi. W badaniach na młodych szczurach zwierzęta otrzymywały walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu, co obejmowało również okres dojrzewania nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).¹⁰

U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia. Z tego względu nie można wykluczyć klinicznego znaczenia powyższych danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Jednakże dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci powyżej pierwszego roku życia.¹¹

Zestawienie głównych wyników badań przedklinicznych

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu wskazują na dobry profil bezpieczeństwa u dorosłych oraz dzieci powyżej 1 roku życia przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozważaniu stosowania leku u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na potencjalny wpływ na rozwój i dojrzewanie nerek.¹²