Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan Krka, zawierający 80 mg walsartanu jako substancję czynną, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Jest to lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz po zawale mięśnia sercowego.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po podaniu doustnym. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II w układzie sercowo-naczyniowym. Blokada receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować niezablokowany receptor AT2. Receptor AT2 wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.²

Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 oraz wykazuje znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2 (około 20 000 razy). Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.³

Istotną cechą walsartanu jest brak wpływu na enzym konwertazy angiotensyny (ACE, znany również jako kinaza II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz rozkłada bradykininę. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, walsartan nie powoduje wzmocnienia działania bradykininy czy substancji P, co sprawia, że występowanie kaszlu jako działania niepożądanego jest mało prawdopodobne.⁴

Badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu do osób przyjmujących inhibitory ACE (7,9%) (p<0,05). W badaniu pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy doświadczyło kaszlu, w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).⁵

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze krwi, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca.⁶

Farmakokinetyka działania przeciwnadciśnieniowego charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki
• Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki
• Podczas wielokrotnego podawania dawek, działanie przeciwnadciśnieniowe jest widoczne w ciągu 2 tygodni
• Maksymalny efekt terapeutyczny jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia

⁷

Walsartan wykazuje synergistyczne działanie z hydrochlorotiazydem, którego dodanie znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.⁸

Istotne klinicznie jest również to, że nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do wystąpienia „nadciśnienia z odbicia” lub innych niepożądanych działań klinicznych.⁹

Wpływ na mikroalbuminurię

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin z moczem.¹⁰

W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) porównano działanie walsartanu (80-160 mg/dobę) z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek. Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 42% w grupie walsartanu (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 do -19,1) w porównaniu do około 3% w grupie amlodypiny (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9), pomimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹¹

Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) przeprowadzone na 391 pacjentach z nadciśnieniem (ciśnienie tętnicze = 150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio = 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) oraz zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny = 80 μmol/l) oceniło skuteczność różnych dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) w redukcji wydalania albumin z moczem. Po 30 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczące zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 36% dla dawki 160 mg (95% CI: 22% do 47%) oraz o 44% dla dawki 320 mg (95% CI: 31% do 54%). Badanie wykazało, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują istotne klinicznie zmniejszenie albuminurii u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹²

Skuteczność po zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (Valsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym, międzynarodowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej (frakcja wyrzutowa ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii lub angiografii kontrastowej).¹³

Pacjenci byli włączani do badania w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego i przydzielani losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub kombinacji walsartanu z kaptoprylem. Średni okres leczenia wynosił dwa lata, a głównym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów był podobny we wszystkich trzech grupach terapeutycznych:

• walsartan: 19,9%
• kaptopryl: 19,5%
• walsartan + kaptopryl: 19,3%

¹⁵

Dodanie walsartanu do kaptoprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do stosowania samego kaptoprylu. Nie stwierdzono różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem w zakresie umieralności z jakiejkolwiek przyczyny w odniesieniu do wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej.¹⁶

Walsartan wykazał pozytywny wpływ na przeżycie pacjentów oraz redukcję chorobowości, co wyrażało się poprzez:

• Wydłużenie czasu przeżycia
• Zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Skrócenie czasu hospitalizacji z powodu niewydolności serca
• Redukcję częstości powtórnych zawałów mięśnia sercowego
• Zmniejszenie liczby przypadków skutecznej resuscytacji krążeniowej
• Redukcję liczby udarów mózgu niezakończonych zgonem

¹⁷

Profil bezpieczeństwa po zawale mięśnia sercowego

Profil bezpieczeństwa walsartanu w populacji pacjentów po zawale mięśnia sercowego był zgodny z oczekiwanym przebiegiem klinicznym. W zakresie czynności nerek, podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu obserwowano u:

• 4,2% pacjentów leczonych walsartanem
• 4,8% pacjentów otrzymujących walsartan i kaptopryl
• 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem

¹⁸

Zaprzestanie leczenia z powodu różnych zaburzeń czynności nerek miało miejsce u:

• 1,1% pacjentów leczonych walsartanem
• 1,3% pacjentów otrzymujących walsartan i kaptopryl
• 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem

Ze względu na powyższe dane, zaleca się, aby ocena pacjentów po zawale mięśnia sercowego obejmowała również ocenę czynności nerek.¹⁹

Nie zaobserwowano różnic w umieralności z jakiejkolwiek przyczyny lub z przyczyn sercowo-naczyniowych, ani w chorobowości, gdy leki beta-adrenolityczne były podawane w skojarzeniu z walsartanem i kaptoprylem, samym walsartanem lub samym kaptoprylem. Niezależnie od zastosowanego leczenia, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk, co potwierdza znane korzyści ze stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacji pacjentów.²⁰

Skuteczność w niewydolności serca

Badanie Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca, otrzymujących standardowe leczenie. Pacjenci charakteryzowali się:

• Klasyfikacją według NYHA: 62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV
• Frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <40%
• Wymiarem końcoworozkurczowym lewej komory (LVIDD) >2,9 cm/m²

²²

Badanie Val-HeFT miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:

1. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia)
2. Złożony punkt końcowy umieralności i chorobowości w niewydolności serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowany jako:
   • Zgon
   • Nagły zgon z reanimacją
   • Hospitalizacja z powodu niewydolności serca
   • Konieczność podawania dożylnego leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny, bez hospitalizacji

²³

Wyniki badania wykazały, że umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (19,7%) i placebo (19,4%). Główną korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% CI: 17% do 37%) ryzyka w czasie do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs 18,5% w grupie placebo).²⁴

Analiza podgrup wykazała różnice w skuteczności leczenia w zależności od stosowanej terapii podstawowej:

• U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone trzema lekami (inhibitor ACE, lek beta-adrenolityczny i walsartan) obserwowano wyniki wskazujące na wyższość placebo (umieralność i chorobowość łącznie 21,9% w grupie placebo vs 25,4% w grupie walsartanu).²⁵
• W podgrupie pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitora ACE (n=366), korzystny wpływ na chorobowość był największy. W tej podgrupie umieralność z jakiejkolwiek przyczyny uległa znacznemu zmniejszeniu o 33% (95% CI: -6% do 58%) w grupie walsartanu (17,3%) w porównaniu do placebo (27,1%), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości uległo istotnemu obniżeniu o 44% (24,9% vs 42,5% w grupie placebo).²⁶
• U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku beta-adrenolitycznego, umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie z walsartanem (21,8%) i placebo (22,5%). Natomiast złożone ryzyko umieralności i chorobowości uległo znacznemu obniżeniu o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie leczonej walsartanem w porównaniu do placebo (31,0% vs 36,3%).²⁷

W całej populacji badania Val-HeFT u pacjentów leczonych walsartanem, w porównaniu do placebo, stwierdzono znaczącą poprawę:

• Klasy niewydolności według klasyfikacji NYHA
• Objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, w tym duszności, zmęczenia, obrzęków i trzeszczeń u podstawy płuc
• Jakości życia mierzonej wg skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life
• Frakcji wyrzutowej lewej komory
• Wymiaru końcoworozkurczowego lewej komory

²⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z dużych badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu RAA wskazują na istotne zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁹

Badania ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁰

Oba badania wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe
• Brak korzyści w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii
• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia

w porównaniu z monoterapią.³¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredni inhibitor reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do placebo, zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Wyższą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych: hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek

³³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących, mogących mieć wpływ na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania, należały zaburzenia czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.³⁴

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat lub starszych

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjentów podzielono na grupy w zależności od masy ciała. Pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali walsartan w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali walsartan w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Po 2 tygodniach leczenia walsartan powodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki.³⁵

Trzy wielkości dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Po randomizacji pacjentów do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką lub do grupy placebo, u pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Walsartan wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach zróżnicowanych demograficznie.³⁶

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat, pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej walsartan lub enalapril przez 12 tygodni. Dawkowanie ustalano w zależności od masy ciała:

• pacjenci o masie ciała 18 kg do <35 kg: 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• pacjenci o masie ciała ≥35 kg do <80 kg: 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• pacjenci o masie ciała ≥80 kg: 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu

³⁷

Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność walsartanu i enalaprylu w obniżaniu ciśnienia tętniczego:

• Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego: 15 mmHg w grupie walsartanu i 14 mmHg w grupie enalaprylu (p<0,0001 w badaniu równoważności)
• Zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego: 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu

³⁸

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 uczestników, 41 pacjentów (27,3%) otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.³⁹

Dawki początkowe i podtrzymujące ustalono w zależności od masy ciała pacjentów:

• Masa ciała >18 do <35 kg: dawka początkowa 40 mg, po tygodniu zwiększona do 80 mg
• Masa ciała ≥35 do <80 kg: dawka początkowa 80 mg, po tygodniu zwiększona do 160 mg
• Masa ciała ≥80 do <160 kg: dawka początkowa 160 mg, po tygodniu zwiększona do 320 mg

⁴⁰

Połowa pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego u 29,3% (44 pacjentów) występowało stadium 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub stadium 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²) przewlekłej choroby nerek.⁴¹

Wyniki badania wykazały:

• Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego u wszystkich pacjentów: 14,9 mmHg (wartość wyjściowa 133,5 mmHg)
• Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: 18,4 mmHg (wartość wyjściowa 131,9 mmHg)
• Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek: 11,5 mmHg (wartość wyjściowa 135,1 mmHg)

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyla) był nieznacznie większy w grupie z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu do grupy bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).⁴²

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku.⁴³

W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku, natomiast w drugim badaniu z udziałem 75 pacjentów wykazano, że wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.⁴⁴

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, oceniającym odpowiedź na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez PChN. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej walsartan w dawce 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc.⁴⁵

Wyniki badania wykazały następujące zmiany ciśnienia tętniczego:

• W grupie otrzymującej walsartan w dawce 4,0 mg/kg mc.: spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o 8,5/6,8 mmHg
• W grupie otrzymującej walsartan w dawce 0,25 mg/kg mc.: spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001 w porównaniu między dawkami)

⁴⁶

Również w podgrupie pacjentów z PChN zaobserwowano spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi:

• W grupie otrzymującej walsartan w dawce 4,0 mg/kg mc.: spadek o 9,2/6,5 mmHg
• W grupie otrzymującej walsartan w dawce 0,25 mg/kg mc.: spadek o 1,2/wzrost o 1,3 mmHg

⁴⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań walsartanu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.⁴⁸